Lef1 Is a Critical Mediator of Wnt/β-Catenin Signaling in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a malignancy characterized by an uncontrolled proliferation of immature T-cells. While current therapies cure ~80% of pediatric patients, adults fare more poorly with ~40% overall survival. Refractory cases and relapses are presumably due to the ineffective targeting of leukemia stem cells (LSC), previously described in human and in mouse models of T-ALL, and thought to be resistant to standard treatments. Recently, we have reported that active signaling through the Wnt/β-catenin pathway is a defining feature of LSC in T-ALL, and that interruption of this signaling pathway abrogates disease propagation in vivo. Using an integrated, real-time reporter of Wnt/β-catenin signaling (7TGC; composed of 7 Tcf/Lef-binding sites upstream of a minimal promoter and GFP marker), we identified leukemia-initiating cell (LIC) activity to reside asymmetrically within the minor proportion of Wnt-active, GFP+ cells in primary mouse NOTCH1-induced T-cell leukemias. Moreover, inducible deletion of β-catenin in this context eliminated LIC activity. Here, we report that LIC activity in this Wnt-active subpopulation is dependent on Lef1. Using Lef1loxP/loxP animals, we show that inducible Cre-mediated deletion of Lef1 in established leukemias extinguishes both Wnt/GFP reporter expression and LIC activity. To explore mechanisms underlying asymmetry of LIC activity within the tumor population, we have also investigated the differential expression of various Lef1 protein isoforms in Wnt-active (GFP+) vs. Wnt-inactive (GFP-) leukemic subsets and assessed their function in supporting LIC activity. These results suggest that β-catenin acts via Lef1 to support asymmetric LIC activity within the Wnt-active subset of leukemia cells. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».