Abstract NTOC-110: UNEXPECTED ROLES FOR KDM4A: PROTEIN SYNTHESIS AND MTOR INHIBITOR SENSITIVITY
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Single nucleotide polymorphisms (SNPs) occur within chromatin-modulating factors; however, little is known about how these variants within the coding sequence impact cancer progression or treatment. Therefore, there is a need to establish their biochemical and/or molecular contribution, their use in sub-classifying patients and their impact on therapeutic response. We demonstrate that coding SNP-A482 within the lysine tri-demethylase KDM4A/JMJD2A associates with differential outcome in cancer patients and promotes KDM4A protein turnover. Interestingly, homozygous SNP-482 cells have increased mTOR inhibitor sensitivity. mTOR inhibitors significantly reduce SNP-A482 protein levels, which parallels the increased drug sensitivity observed with KDM4A depletion. Furthermore, we demonstrate that KDM4A interacts with the translation initiation complex and impacts the distribution of translation initiation factors within polysome fractions. Upon KDM4A depletion, protein synthesis was reduced and there was enhanced protein synthesis suppression with mTOR inhibitors, which paralleled an increased sensitivity to these drugs. Lastly, we demonstrate that JIB-04, a JmjC demethylases inhibitor, suppresses translation initiation and enhances mTOR inhibitor sensitivity. These data highlight an unexpected role for KDM4A in regulating protein synthesis, in modulating mTOR inhibitor sensitivity and suggest potential novel therapeutic applications for this class of enzyme. Citation Format: Capucine Van Rechem, Joshua C. Black, Patricia Greninger, Yang Zhao, Myriam Boukhali, Carlos Donado, Martin J. Aryee, Paul d. Burrowes, Brendon Ladd, Susanne Gräslund, Wilhelm Haas, David C. Christiani, Cyril H. Benes and Johnathan R. Whetstine. UNEXPECTED ROLES FOR KDM4A: PROTEIN SYNTHESIS AND MTOR INHIBITOR SENSITIVITY [abstract]. In: Proceedings of the 11th Biennial Ovarian Cancer Research Symposium; Sep 12-13, 2016; Seattle, WA. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2017;23(11 Suppl):Abstract nr NTOC-110.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».