Analysis of BRCA1-related functional associations in sporadic triple negative breast cancer: A network-based approach.
Notice bibliographique
Résumé
1070 Background: Sporadic triple negative breast cancers (TNBC) are aggressive malignancies that present a yet unaddressed clinical challenge. They are refractory to hormonal and HER2-targeted therapy, leaving chemotherapy as the mainstay of systemic treatment. Their striking resemblance to BRCA1-mutated hereditary breast cancers has led to the speculation that BRCA1 pathway derangement underlies sporadic TNBC and could be exploited therapeutically. BRCA1 has been implicated in multiple cellular processes via interactions with diverse partner proteins. Methods: To search for TNBC-specific aberrations within the complex array of BRCA1-related functional associations, we devised a strategy that takes into account the versatility of the BRCA1 protein and combines database mining, literature curation, network modeling, and transcriptome analysis. Results: We used database- and literature-derived data on protein-protein interactions, co-complex memberships, and biochemical modifications involving BRCA1 to build a BRCA1-centered Interaction network of 157 known BRCA1 partners. We applied functional linkage analysis to add predicted functional links and generate a highly-connected Shell network of 1137 nodes and 2941 edges, directly or indirectly associated with BRCA1. We next used a curated compendium of 14 datasets comprising 2022 uniformly subtyped sporadic primary breast cancers to compute, meta-analytically, the relative expression of the network components in TNBC vs non-TNBC subtypes. Lastly, we derived TNBC-specific subnetworks of significantly hyperactive or suppressed BRCA1-functionally associated genes. Conclusions: Via network analysis, we have identified presumptive signatures of BRCA1 pathway deregulation in sporadic TNBC. We will assess their prognostic/predictive value and potential use for patient stratification. Where relevant, we will also employ them as hypothesis-generating tools to prioritize BRCA1-related genes/proteins and pathways for in-depth analyses and to search for therapeutically exploitable vulnerabilities. These studies can help to inform therapy selection and tailored treatment and, hence, guide clinical trial design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,006 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».