Genome-wide association study (GWAS) of cisplatin-related hearing loss in testicular cancer survivors (TCS) to reveal associated variant in Wolfram syndrome 1 (WFS1) gene.
Notice bibliographique
Résumé
10015 Background: Cisplatin is widely used and highly ototoxic; we sought to identify genetic variants that modulate cisplatin-related hearing loss. Methods: We performed a GWAS for cisplatin-related hearing loss in 512 patients of European genetic ancestry enrolled in an ongoing multi-center North American clinical study of TCS. The geometric mean of air conduction thresholds measured at 4, 6, 8, 10 and 12 kHz was the quantitative phenotype used in the GWAS. SNPs were genotyped on the Illumina HumanOmniExpressExome chip and imputed using the 1000 Genomes reference panel, with 5.1 million SNPs passing quality control for GWAS inclusion. Covariates included in the GWAS were age at audiometry, cumulative cisplatin dose, and 10 genotypic principal components. Results: One SNP, rs62283056, in the first intron of WFS1 met genome-wide significance for association with cisplatin-associated hearing loss (P = 4.8 x 10-9). Mutations in this gene can cause autosomal dominant deafness and Wolfram syndrome, also called DIDMOAD (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, and Deafness). The minor allele of rs62283056 (frequency 0.21 in the GWAS cohort) associates with increased hearing loss and decreased expression of WFS1 (cis-eQTL) in several human tissues from the GTEx Project, including cerebellar hemisphere, tibial nerve and thyroid. WFS1 is differentially expressed in the human inner ear (cochlea vs. vestibule, Padj = 0.032, Schrauwen et al. Hear Res 2015). We found a significant interaction between rs62283056 genotype and cumulative cisplatin dose (P = 0.029), indicating higher dose may exacerbate the hearing loss effect in patients carrying the minor allele. When hearing loss is dichotomized as a geometric mean > 20 dB (n = 242 affected), the allelic OR for hearing loss risk is 1.9 [95% CI: 1.3 – 2.8]. Conclusions: The WFS1 SNP is the first report of a genome-wide significant association with cisplatin-related hearing loss in adults. Expression data and known gene function corroborate its potential involvement in hearing loss. Future studies will focus on replicating and extending the genetic and mechanistic findings discovered here.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».