Response of breast cancer cell lines to aminoflavone (NSC 686288) is associated with histone H2AX phosphorylation and estrogen receptor expression
Notice bibliographique
Résumé
555 Aminoflavone (AF; 5-amino-2,3-fluorophenyl)-6,8-difluoro-7-methyl-4H-1-benzopyran-4-one; NSC 686288) is a novel anticancer agent which has entered early clinical trials sponsored by the US-National Cancer Institute. AF has shown exquisite sensitivity toward a limited number of human tumor cell lines including lung, ovarian, renal, and breast carcinomas. AF is a ligand of the aryl hydrocarbon receptor (AhR). Its activity has been linked to the presence of cytoplasmic AhR, translocation of the AhR:AF complex to the nucleus followed by induction of cytochrome P450 (CYP) 1A1 and DNA damage caused by metabolites. The latter is exemplified by the occurrence of gamma-histone 2AX (H2AX) phosphorylation consistent with induction of DNA single-strand breaks and DNA-protein cross-links. In this study, we examined determinants of AF response in a panel of molecularly well defined breast cell lines, they include: MCF-7 (estrogen receptor positive, ER+), T47D (ER+), MCF-7/HER2-18 (ER+), MDA-MB-231 (ER-), and MCF10A (ER-). Antiproliferative effects were measured by MTT assay, and concentrations that inhibit cell growth to 50 % of control (IC50) were established for each cell line. The response to AF was compared to ER status, AhR localization, and gamma-H2AX foci formation in a time and concentration dependent manner by dual immunofluorescence labeling. We found that AF potently inhibited the growth of ER+ breast cancer cell lines at nanomolar concentrations (mean IC50s: MCF-7 = 18 nM; MCF-7/HER2-18 = 20 nM; T47D = 14 nM), whereas the ER- breast cancer cell line MDA-MB-231 (IC50 = 25 μM) and the immortalized ER- breast cell line MCF10A (IC50 = 3 μM) were several log-fold less sensitive. In cell lines that were exquisitely sensitive to AF, AhR expression was found to be more cytoplasmic than nuclear. In contrast, the cell lines resistant to AF showed a predominantly nuclear AhR localization. Gamma-H2AX foci occurred between 6 to 24 hours only in AF responsive ER+ breast cancer cells treated at their respective IC50s, but not in the ER- cell lines. Interestingly, MCF-7/HER2-18 (IC50 = 20 nM, IC100 = 375 nM), which is a HER2/neu receptor overexpressing Herceptin and tamoxifen resistant subclone of MCF-7 (IC50 4-OH-tamoxifen >1μM), retained its sensitivity to AF if compared to the parental MCF-7 cells (IC50 = 18 nM, IC100 = 300 nM). These observations suggest that AF, unlike other antineoplastic agents, requires a specific activation to cause DNA damage and that AhR and its cross talk with ER are determinates of this specific response. AF activity in Herceptin and tamoxifen resistant MCF-7 cells indicates that AF might provide a new treatment strategy for hormone-refractory ER positive breast cancers and that this hypothesis should be tested in a larger sample cohort and in vivo models.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
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