Analgesic Properties of Opioid/NK1 Multitarget Ligands with Distinct in Vitro Profiles in Naive and Chronic Constriction Injury Mice
Notice bibliographique
Résumé
The lower efficacy of opioids in neuropathic pain may be due to the increased activity of pronociceptive systems such as substance P. We present evidence to support this hypothesis in this work from the spinal cord in a neuropathic pain model in mice. Biochemical analysis confirmed the elevated mRNA and protein level of pronociceptive substance P, the major endogenous ligand of the neurokinin-1 (NK1) receptor, in the lumbar spinal cord of chronic constriction injury (CCI)-mice. To improve opioid efficacy in neuropathic pain, novel compounds containing opioid agonist and neurokinin 1 (NK1) receptor antagonist pharmacophores were designed. Structure-activity studies were performed on opioid agonist/NK1 receptor antagonist hybrid peptides by modification of the C-terminal amide substituents. All compounds were evaluated for their affinity and in vitro activity at the mu opioid (MOP) and delta opioid (DOP) receptors, and for their affinity and antagonist activity at the NK1 receptor. On the basis of their in vitro profiles, the analgesic properties of two new bifunctional hybrids were evaluated in naive and CCI-mice, representing models for acute and neuropathic pain, respectively. The compounds were administered to the spinal cord by lumbar puncture. In naive mice, the single pharmacophore opioid parent compounds provided better analgesic results, as compared to the hybrids (max 70% MPE), raising the acute pain threshold close to 100% MPE. On the other hand, the opioid parents gave poor analgesic effects under neuropathic pain conditions, while the best hybrid delivered robust (close to 100% MPE) and long lasting alleviation of both tactile and thermal hypersensitivity. The results presented emphasize the potential of opioid/NK1 hybrids in view of analgesia under nerve injury conditions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».