cIAP2 is a K63 ubiquitin ligase for RIP1 which is blocked by IAP BIR antagonists during death receptor-mediated apoptosis
Notice bibliographique
Résumé
1557 The inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) are important regulators of cell death in cancer and overexpression of various IAPs predicts poor patient outcome in several types of malignancy. The best-studied IAP is X-linked IAP (XIAP), which directly inhibits caspase-3, caspase-7 and caspase-9. Interestingly, other IAPs do not appear to directly block caspase activity and therefore the precise pro-survival mechanisms used by these family remains uncertain. Smac is a mitochondrial protein that, once released into the cytosol, binds to a groove in the IAP BIR3 domain present in XIAP, cIAP1 and cIAP2. The interaction of Smac with XIAP releases inhibition of caspase-9 and the N-terminal stretch of four residues in Smac that binds the BIR3 domain, AVPI, has served as a structural template for the development of XIAP antagonists. In this study, we demonstrate that AEG40730, a bridged AVPI mimetic, which binds IAP BIR3 domains with nM affinity, causes profound apoptotic sensitization to death ligands. In some cancer cell lines, treatment with AEG40730 alone results in caspase-8 dependent apoptosis and we show that this occurs through activation of a TNFα autocrine loop. RIP1 is a cytosolic adaptor protein that functions downstream of the TNF receptor which has emerged as a key element regulating apoptotic and survival signaling pathways. We show that RIP1 is constitutively ubiquinated in cancer cells and that AEG40730 treatment, by eliminating cIAP2, abolishes RIP1 ubiquination and thereby facilitates RIP1-dependent caspase-8 activation and cell death. We demonstrate that cIAP2 normally inhibits caspase-8 activation in cancer cells by functioning as an E3 ubiquitin ligase that directly mediates K63 polyubiquitin chain production on RIP1. Thus, RIP1 plays a crucial role in death receptor signaling and its switch from a pro-survival to a pro-apoptotic function is regulated via K63 ubiquitination that is induced by cIAP2. These findings provide new insights into the function of the IAPs and open new therapeutic opportunities in the treatment of cancer. * These authors contributed equally to this project. This work was supported by a grant from the Canadian Institute of Health Research (CIHR) to PAB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».