Abstract 3981: The Shc1 scaffold protein simultaneously balances Stat1 and Stat3 activity in breast cancer to promote immune suppression and resistance to immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Receptor and cytoplasmic tyrosine kinases are key signal integrators in poor outcome breast cancers that are central to the establishment of an immunosuppressive microenvironment. Immunotherapies represent an emerging approach within the armament of anti-cancer agents. Although the efficacy of tyrosine kinase inhibitors relies, in part, on their ability to augment adaptive immunity, the increased heterogeneity and functional redundancy of the tyrosine kinome in poor outcome breast cancers represents a significant hurdle to achieving durable responses to immunotherapies. We previously identified the Shc1 (ShcA) scaffold protein, a central regulator of tyrosine kinase signaling, as essential for promoting immune suppression. We recently showed that the ShcA pathway simultaneously activates STAT3 immunosuppressive signals and impairs STAT1-driven immune surveillance in breast cancer cells. Impaired phosphorylation of select tyrosine residues on ShcA potently and selectively reduces STAT3 activation in breast tumors, profoundly sensitizing them to immune checkpoint inhibitors and tumor vaccines. Meanwhile, impaired phosphorylation of other select tyrosine residues on ShcA potently increased antigen presentation and sensitivity to tumor vaccines in preclinical mouse models. Based on these results, we have set out to elucidate protein interactors dependent on distinct ShcA phospho-tyrosines to regulate STAT1 and STAT3 signaling axis that aid tumor driven immune suppression. We combined affinity-purification mass spectrometry (AP/MS) and proximity-dependent biotin identification (BioID) followed by mass spectrometry (BioID/MS). Known interactors of ShcA as well novel interactors have been identified. Promising candidates that could be critical in immune suppression downstream of ShcA have been validated to be true interactors by co-IP and BioID assays. They have been screened for immune regulation in vitro for further modulation in vivo. Currently, inhibitors of phospho-tyrosine motifs of ShcA do not exists. Therefore, the development of pharmacological inhibitors to prevent phospho-tyrosine ShcA dependent STAT3 signaling or relieve suppression of STAT1 signaling may be an attractive method to strategically sensitize breast tumors to multiple immunotherapies. Citation Format: Ryuhjin Ahn, Kévin Jacquet, Marc Fabian, Sidong Huang, Nicolas Bisson, Josie Ursini-Siegel. The Shc1 scaffold protein simultaneously balances Stat1 and Stat3 activity in breast cancer to promote immune suppression and resistance to immunotherapy [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 3981. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-3981
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».