Abstract 61: Zymelink drug conjugate platform: redefining the therapeutic window for ADCs
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Antibody drug conjugates (ADCs) combine the specificity of monoclonal antibodies with potent antineoplastic small molecules, and promise efficacy without the systemic toxicity of chemotherapy. Despite this tremendous potential, most clinical ADCs have failed to provide sufficient therapeutic benefit before the onset of off-target dose-limiting platform toxicities. Here we report the development of proprietary protease cleavable N-acyl sulfonamide linked hemiasterlin and auristatin payloads, Zymelink, that allow the generation of an efficacious ADC platform with improved tolerability. Both Zymelink drug-linkers were conjugated via maleimides to endogenous cysteines. As Zymelink drug-linkers are more polar than maleimide valine citrulline monomethyl auristatin E drug-linker, the resulting ADCs can be produced with potential advantages in PK, efficacy and safety. The resulting ADCs exhibit potent in vitro cytotoxicity. A trastuzumab-based ADC prepared with Zymelink drug-linker and demonstrated at least equivalent efficacy compared to a trastuzumab-based ADC prepared with MMAE, promoting durable complete regressions in a patient-derived xenograft model. Zymelink hemiasterlin and auristatin ADCs were tolerated at 5-6 fold higher doses compared to a MMAE ADC in cynomolgus monkeys. The maximum tolerated dose of the MMAE ADC was just 3 mg/kg based on severe neutropenia. Zymelink hemiasterlin ADC was tolerated at 15 mg/kg with no evidence of neutropenia or elevations in transaminases. Zymelink auristatin ADC was tolerated at 18 mg/kg based on increased levels of transaminases at 24 mg/kg. Moreover, Zymelink ADCs exhibited greater serum exposure at equivalent doses. These results suggest Zymelink ADCs have a greatly expanded therapeutic window compared to MMAE conjugates. Citation Format: Stuart Barnscher, John Babcook, Jamie Rich, Geoff Winters, Graham Garnett, Andrea Hernandez, Vincent Fung, Kevin Yin, Kevin Hamblett, Rupert Davies. Zymelink drug conjugate platform: redefining the therapeutic window for ADCs [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 61. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-61
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».