HIV-1 selectively targets gut-homing CCR6+CD4+ T cells via mTOR-dependent mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Gut-associated lymphoid tissues are enriched in CCR6+ Th17-polarized CD4+ T cells that contribute to HIV-1 persistence during antiretroviral therapy (ART). This raises the need for Th17-targeted immunotherapies. In an effort to identify mechanisms governing HIV-1 permissiveness/persistence in gut-homing Th17 cells, we analyzed the transcriptome of CCR6+ versus CCR6- T cells exposed to the gut-homing inducer retinoic acid (RA) and performed functional validations in colon biopsies of HIV-infected individuals receiving ART (HIV+ART). Although both CCR6+ and CCR6- T cells acquired gut-homing markers upon RA exposure, the modulation of unique sets of genes coincided with preferential HIV-1 replication in RA-treated CCR6+ T cells. This molecular signature included the upregulation of HIV-dependency factors acting at entry/postentry levels, such as the CCR5 and PI3K/Akt/mTORC1 signaling pathways. Of note, mTOR expression/phosphorylation was distinctively induced by RA in CCR6+ T cells. Consistently, mTOR inhibitors counteracted the effect of RA on HIV replication in vitro and viral reactivation in CD4+ T cells from HIV+ART individuals via postentry mechanisms independent of CCR5. Finally, CCR6+ versus CCR6- T cells infiltrating the colons of HIV+ART individuals expressed unique molecular signatures, including higher levels of CCR5, integrin β7, and mTOR phosphorylation. Together, our results identify mTOR as a druggable key regulator of HIV permissiveness in gut-homing CCR6+ T cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».