Abstract 367: A Nox4 Inhibitor, GKT 137831, Decreases Aldosterone Synthesis, Adiposity and Vascular Contractility in a Murine Model of Diabetes.
Notice bibliographique
Résumé
Nox4 is expressed in many cell types including vascular cells and adipocytes. Expression of Nox4 is increased in cardiovascular diseases, such as hypertension and diabetes. Despite the advancement in the understanding of Nox4 biochemistry and its mechanisms of regulation, the pathophysiological role of Nox4 remains elusive and controversial. We recently demonstrated that adipocytes produce aldosterone, an effect that was exacerbated in diabetes and contributed to vascular dysfunction. Here we postulated that Nox4 plays a role on adipocyte-derived aldosterone production, leading to vascular dysfunction, during diabetes. Studies were performed in db/m (control) and db/db mice (a murine model of diabetes). Control and db/db mice were divided into 3 groups: Group 1, no treatment, Group 2, treatment with 20 mg (low dose) and Group 3, 60 mg (high dose) of GKT137831 (GKT) (Nox4 inhibitor) for 16 weeks. Blood pressure was measured by tail-cuff. Aldosterone (aldo) levels were measured in plasma and cell culture media from mature adipocytes extracted from all groups. Mesenteric arteries were obtained from all groups to study vascular responses to acetylcholine, a nitric oxide donor (DEA-NO) and norepinephrine (NE) by myography. Body weight was increased in db/db (61.8g ± 0.95) versus control (33.5g ± 0.72) mice, p<0.05. GKT treatment did not alter body weight in db/m or db/db mice. Blood pressure levels were similar in all groups. Epididymal adiposity was increased in db/db mice (0.098g ± 0.16 vs. 0.067g ± 0.15, p<0.05). Aldo levels were increased in plasma (pg/mL: 518 ± 67 vs. 272 ± 30, p<0.05) and media from mature adipocytes (pg/mL/μg RNA: 1964 ± 213 vs. 388 ± 55, p<0.001). GKT treatment (high dose) decreased adiposity (0.07g ± 0.05) and aldo levels in plasma (390 ± 41 pg/mL) and media from mature adipocytes (577 ± 91 pg/mL), p<0.01. Endothelial dysfunction observed in db/db mice was not affected by GKT treatment. However, GKT treatment induced a decrease on NE-induced contraction in mesenteric arteries from db/db mice (pD2 values: db/db vs. db/db high dose, 6.4±0.1 vs. 5.6 ± 0.1, p<0.001). Our findings suggest a role for Nox4 in adipocyte-derived aldo production and vascular reactivity in db/d mice. Such Nox4-related processes may be important in obesity-diabetes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».