Abstract #5446: Mechanisms of myocyte cytotoxicity induced by the anticancer serine/threonine multikinase inhibitor sorafenib
Notice bibliographique
Résumé
The anticancer serine/threonine multikinase inhibitor sorafenib has recently been shown to be cardiotoxic. Using a neonatal rat myocyte model we investigated various mechanisms that might be responsible for its cardiotoxicity. It had been hypothesized that inhibition of RAF1 and BRAF kinases may be responsible for sorafenib-induced cardiotoxicity. As measured by lactate dehydrogenase release sorafenib treatment of myocytes caused dose-dependent damage at therapeutically relevant concentrations. Heart tissue with its high energy needs might be particularly sensitive to inhibition of critical kinases. At longer times (15 hr) sorafenib treatment of myocytes also reduced cellular ATP levels at pharmacological concentrations. Likewise, at longer times sorafenib treatment induced caspase 3/7 activity which was suggestive of induction of apoptosis. Dexrazoxane, which is a clinically approved doxorubicin cardioprotective agent did not protect myocytes from damage, which suggests that sorafenib did not damage myocytes through induction of oxidative damage. In a published profiling study of sorafenib binding to 317 kinases at therapeutic concentrations, sorafenib was found to strongly bind to 18% of the kinases tested. In conclusion, given the extreme lack of kinase selectivity that sorafenib exhibits it is likely that inhibition of other kinases or combinations of kinases also contribute to the cardiotoxic effects of sorafenib. Support: CIHR and a Canada Research Chair in Drug Development to BBH. Citation Information: In: Proc Am Assoc Cancer Res; 2009 Apr 18-22; Denver, CO. Philadelphia (PA): AACR; 2009. Abstract nr 5446.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,014 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».