Insight into the biological activity of a naturally-derived dithiopyrrolone with a wide spectrum activity against metastatic cancer models
Notice bibliographique
Résumé
LB-325 Mortality from cancer is attributed primarily to the dissemination of primary tumor cells to distant organs, where only limited therapeutic options are available for patients. The newly introduced targeted therapies for metastatic cancer such as trastuzumab have provided encouraging clinical results and reinforced the effectiveness of targeting cancer-associated targets. However, only small subgroups of patients benefit from targeted agents due to the common heterogeneity in target expression and the occurrence of relapses. There is continued drive to identify antimetastatic agents with polyfunctional mechanisms. Here, we report preclinical and biochemical data on a novel molecule (WBI-2100) with structural features that are distinct from those of other anti-cancer agents, and with activity against advanced preclinical cancer models resistant to many chemotherapy drugs and targeted agents. WBI-2100 is an N-aryl-5-alkylidene-2,5-dihydropyrrol-2-dithiopyrrolone initially isolated from the symbiotic microorganism, Xenorhabdus spp., and further optimized through chemical synthesis. WBI-2100 is a highly tolerated molecule, even after long-term, chronic administration, and displays an excellent biodistribution when administered by intraperitoneal or by oral route to mouse preclinical models. Antitumor activity was seen in melanoma, breast, and liver human xenografts following either intraperitoneal or oral administration. Interestingly, WBI-2100 shows also antimetastatic activity in a human breast cancer model that is highly invasive when implanted into the mammary fat pad of mice, as well as in two rodent metastatic models, e.g. lung Lewis carcinoma and B16-BL6 models. In combination treatment, WBI-2100 showed a superior activity when combined with the chemotherapeutic drugs taxol, dacarbazine, and cisplatin. Biochemical studies have demonstrated that WBI-2100 has potent anti-invasive activity in the Boyden chamber assay and antiangiogenic activity in tube formation and in in vivo matrigel-plug assays, and with its selective induction of apoptosis in human endothelial cells at concentrations that are less toxic to cancer cells. Ongoing molecular and structural studies are dissecting the molecular target(s) for this molecule. In summary, we report a novel naturally-derived small molecule with anti-cancer properties that support a potential clinical utility for advanced human cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».