Le potentiel thérapeutique du CTX-1

La nature est une source quasi illimitée de substances possédant des actions pharmacologiques. Ces composés proviennent de plantes et de diverses espèces animales. Par exemple, les serpents, les scorpions, les araignées et certains lézards et mollusques produisent des venins qui sont des mélanges complexes de molécules aux propriétés biologiques variées. L’identification de ces substances et la caractérisation de leurs effets permettent de découvrir des molécules qui possèdent souvent un potentiel thérapeutique très significatif. Considérant cette observation, cet article est une revue de la littérature sur des travaux qui sont menés afin d’isoler de très petites protéines, appelées peptides, capables de stimuler la sécrétion d’insuline. Ces peptides sont alors utiles dans le contrôle du diabète. Ainsi, le venin de Naja kaouthia, un cobra de l’Asie du Sud-Est, a été le cocktail de peptides de départ pour une étude. L’attention a été portée sur les fractions peptidiques de faibles poids moléculaires et, au moyen de techniques raffinées de purification, une vingtaine d’entre elles ont été isolées. Cependant, de ces fractions, une seule était capable de stimuler la sécrétion d’insuline par des cellules pancréatiques et ne causait pas d’effets délétères sur les cellules. Elle est devenue la cible privilégiée pour une évaluation pharmacologique. Les analyses ont permis de déterminer que cette substance bioactive est la cardiotoxine-I (CTX-I), un peptide de 60 acides aminés. Par la suite, les chercheurs ont visé à dé nir si une portion particulière de la CTX-I est à l’origine des propriétés insulinotropes. Ainsi, à partir de fragments synthétisés en laboratoire, ils ont démontré qu’un segment correspondant au tiers de la molécule (acides aminés 41 à 60 de la chaîne peptidique) contient les éléments structuraux et chimiques nécessaires pour induire la libération d’insuline. Également, par comparaison avec d’autres toxines, la substitution d’un acide aminé a été proposée a n d’augmenter l’efficacité du composé. C’est ainsi qu’une nouvelle molécule synthétique, soit le fragment 41 à 60 de la CTX-I, portant à la position 52 un acide aminé modifié (lysine à la place de valine), montre des propriétés de stimulation de la sécrétion d’insuline équivalentes à celles de la molécule naturelle, tout en étant dépourvu d’effets toxiques sur des cellules-modèles. In nature, substances that possess pharmacological properties are virtually limitless. These compounds originate from plants as well as different species of animals. Namely, certain snakes, scorpions, spiders, lizards and molluscs produce venoms containing a complex cocktail of varied bioactive molecules. Thus, the identification and characterization of the effects of these molecules may lead to new therapeutic avenues. This article is a review of recent literature pertaining to the discovery of very small proteins (named peptides), capable of stimulating the secretion of insulin. Accordingly, the proteins come from the venom of the Naja kaouthia, a cobra indigenous to Southeast Asia. Using refined purification techniques, 22 low molecular weight peptide fractions were isolated and then characterized based on their ability to stimulate the secretion of insulin from pancreatic cells. Out of these peptides, a few possessed the desired attribute but only one did not show toxic actions on cells. An analysis determined that the substance was cardiotoxin-I (CTX-I), a 60-amino acid peptide. Later, using various synthetic fragments, it was uncovered that only the amino acids 41 to 60 are sufficient to stimulate the insulin secretion. Finally, by comparing CTX-I with other venom toxins, researchers proposed the substitution of one amino acid in order to increase the effectiveness of the compound. The newly formed synthetic peptide, containing the 41 to 60 amino acid segment of CTX-I and a residue substitution at position 52 (lysine instead of valine), exhibited potent insulinotropic properties while maintaining cell viability.

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