A transcriptome-wide association study identifies <i>PALMD</i> as a susceptibility gene for calcific aortic valve stenosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Calcific aortic valve stenosis (CAVS) is a common and life-threatening heart disease with no drug that can stop or delay its progression. Elucidating the genetic factors underpinning CAVS is an urgent priority to find new therapeutic targets 1 . Major landmarks in genetics of CAVS include the discoveries of NOTCH1 2 and LPA 3 . However, genetic variants in these genes accounted for a small number of cases and low population-attributable risk. Here we mapped a new susceptibility locus for CAVS on chromosome 1p21.2 and identified PALMD (palmdelphin) as the causal gene. PALMD was revealed using a transcriptome-wide association study (TWAS) 4 , which combines a genome-wide association study (GWAS) of 1,009 cases and 1,017 ethnically-matched controls with the first large-scale expression quantitative trait loci (eQTL) mapping study on human aortic valve tissues (n=233). The CAVS risk alleles and increasing disease severity were both associated with lowered mRNA expression levels of PALMD in valve tissues. The top variant explained up to 12.5% of the population-attributable risk and showed similar effect and strong association with CAVS (P=1.53 × 10 −10 ) in UK Biobank comparing 1,391 cases and 352,195 controls. The identification of PALMD as a susceptibility gene for CAVS provides new insights about the genetic nature of this disease and opens new avenues to investigate its etiology and develop much-needed therapeutic options.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».