Negatively charged residues in the first extracellular loop of the L-type CaV1.2 channel anchor the interaction with the CaVα2δ1 auxiliary subunit
Notice bibliographique
Résumé
Voltage-gated L-type Ca V 1.2 channels in cardiomyocytes exist as heteromeric complexes. Co-expression of Ca V α2δ1 with Ca V β/Ca V α1 proteins reconstitutes the functional properties of native L-type currents, but the interacting domains at the Ca V 1.2/Ca V α2δ1 interface are unknown. Here, a homology-based model of Ca V 1.2 identified protein interfaces between the extracellular domain of Ca V α2δ1 and the extracellular loops of the Ca V α1 protein in repeats I (IS1S2 and IS5S6), II (IIS5S6), and III (IIIS5S6). Insertion of a 9-residue hemagglutinin epitope in IS1S2, but not in IS5S6 or in IIS5S6, prevented the co-immunoprecipitation of Ca V 1.2 with Ca V α2δ1. IS1S2 contains a cluster of three conserved negatively charged residues Glu-179, Asp-180, and Asp-181 that could contribute to non-bonded interactions with Ca V α2δ1. Substitutions of Ca V 1.2 Asp-181 impaired the co-immunoprecipitation of Ca V β/Ca V 1.2 with Ca V α2δ1 and the Ca V α2δ1-dependent shift in voltage-dependent activation gating. In contrast, single substitutions in Ca V 1.2 in neighboring positions in the same loop (179, 180, and 182–184) did not significantly alter the functional up-regulation of Ca V 1.2 whole-cell currents. However, a negatively charged residue at position 180 was necessary to convey the Ca V α2δ1-mediated shift in the activation gating. We also found a more modest contribution from the positively charged Arg-1119 in the extracellular pore region in repeat III of Ca V 1.2. We conclude that Ca V 1.2 Asp-181 anchors the physical interaction that facilitates the Ca V α2δ1-mediated functional modulation of Ca V 1.2 currents. By stabilizing the first extracellular loop of Ca V 1.2, Ca V α2δ1 may up-regulate currents by promoting conformations of the voltage sensor that are associated with the channel's open state.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».