Hexokinase 2 is a Key Mediator of Aerobic Glycolysis Promoting Tumour Growth in Glioblastoma Multiforme
Notice bibliographique
Résumé
Proliferating tissues, including embryonic and tumour tissues, preferentially employ aerobic glycolysis to support cell growth. This reliance on glycolysis even in the presence of oxygen, referred to as the “Warburg Effect”, may confer a proliferative, survival and invasive advantage and be exploited therapeutically. In this thesis, we demonstrate that the glycolytic enzyme Hexokinase 2 (HK2) is crucial for the “Warburg Effect” in human Glioblastoma Multiforme (GBM), the most common and therapeutically resistant malignant brain tumour. In contrast to normal brain and low-grade gliomas, GBMs exhibited a marked increase in HK2 expression, but not HK1, particularly in perinecrotic, hypoxic regions and its expression predicted poor overall survival of GBM patients. Stable loss of HK2 in GBM cells restored oxidative phosphorylation (OXPHOS)-mediated glucose metabolism, with increased oxygen consumption and decreased lactic acid production, an effect not seen with loss of glycolytic enzymes HK1 or PKM2. Furthermore, HK2 depletion resulted in decreased proliferation in vitro and in vivo and increased sensitivity to apoptotic inducers such as radiation and chemotherapy, both common adjuvant therapies of GBMs. Intracranial xenografts of GBM cells with reduced HK2 demonstrated significantly increased survival with decreased proliferation and angiogenesis yet enhanced invasiveness. In contrast, exogenous HK2 expression in GBM cells promoted proliferation, therapeutic resistance and intracranial growth. This was dependent partly on the PI3K/AKT dependent translocation of HK2 to the mitochondrial membrane. Stable loss of glycolytic enzymes HK2, HK1 and PKM2 reduced GBM proliferation but differentially altered the PI3K/AKT/mTOR and AMPK signaling pathways, the extent to which may influence whether a cell preferentially undergoes autophagy or apoptosis as the primary mode of cell death. Collectively, targeting enzymes employed by the tumour to modulate its energy metabolism, such as HK2 in GBMs, may favourably alter its therapeutic sensitivity to radiation and both classical and novel chemotherapeutic agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».