Targeting p53 mutant ovarian cancer: Phase I results of the WEE1 inhibitor MK-1775 with carboplatin plus paclitaxel in patients (pts) with platinum-sensitive, p53-mutant ovarian cancer (OC).
Notice bibliographique
Résumé
5518 Background: MK-1775 is a highly selective, investigational oral tyrosine kinase inhibitor of WEE1, which regulates G2 cell cycle checkpoint. Functional p53 mutation impairs G1 checkpoint; hence, targeting G2 checkpoint with MK-1775 in p53 mutants should induce synthetic lethality. Methods: Pts with platinum-sensitive disease-recurrent OC who had measurable disease (RECIST 1.1) with loss of function (LOF) p53 mutations by Roche AmpliChip were eligible. All pts received MK-1775 225mg twice daily (BID) D1-D3 (5 doses) plus carboplatin AUC5 + paclitaxel 175mg/m2 every 21 days (CP) for 6 cycles. The objective for the phase I run-in portion of the study was to determine the recommended phase II dose based on safety data. A Toxicity Probability Interval method [Ji et al, Clin Trials 2010; 7(6):653-63] would determine if additional lower doses should be explored. A randomized phase II portion, assessing the efficacy of the combination vs placebo, would start if ≥5 radiological responses and <5 dose-limiting toxicities (DLTs) were observed among the first 13 pts. Results: Of 76 pts screened (26 wt, 43 mutant [24 nonfunctional], 7 undetermined), 19 women had LOF p53 mutations and were eligible. Fifteen consented and were enrolled in the Phase I: median age was 57 (range 38-77); ECOG 0:1 ratio 9:6 pts. Three DLTs were observed: G3 febrile neutropenia, G4 neutropenia, and G4 thrombocytopenia. Diarrhea (84.6%), nausea (76.9%), and fatigue (76.9%) were the most common adverse events (AEs). Seven of 13 pts completed treatment (2 ongoing). Three pts discontinued due to AEs and 3 patients withdrew consent prior to completing treatment. Of 14 evaluable pts by RECIST 1.1 there were 11 partial responses (PRs; 6 confirmed, 5 unconfirmed) and 3 had stable disease; 7 pts were evaluable by CA125 with 3 complete responses and 4 PRs. MK-1775 PK results were similar to those reported for monotherapy studies. Conclusions: The combination of MK-1775 225mg BID x 5 doses with CP is well tolerated, with a preliminary radiological response rate of 78.6%, and has met the safety and efficacy bar for randomized phase II assessment in part 2 of the study. Clinical trial information: NCT01357161.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».