Atorvastatin downregulates co-inhibitory receptor expression by targeting Ras-activated mTOR signalling
Notice bibliographique
Résumé
// Isobel Okoye 1 , Afshin Namdar 1 , Lai Xu 1 , Nicole Crux 1, 2 and Shokrollah Elahi 1, 2 1 Department of Dentistry, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Edmonton, T6G 2E1 Canada 2 Department of Medical Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Edmonton, T6G 2E1 Canada Correspondence to: Shokrollah Elahi, email: elahi@ualberta.ca Keywords: inhibitory receptors; atorvastatin; immune checkpoints Received: June 30, 2017     Accepted: August 16, 2017     Published: September 18, 2017 ABSTRACT Regulation of T cell function in the steady state is mediated by co-inhibitory receptors or immune checkpoints such as PD-1, CTLA-4, TIM-3 and LAG-3. Persistent antigen stimulation, during chronic viral infections and cancer, results in sustained expression of multiple co-inhibitory receptors and subsequently poor effector T cell function. Immune checkpoint blockade using monoclonal antibodies against PD-1, PDL-1 and CTLA-4 has been implemented as an immunotherapy strategy- resulting in restoration of T cell function and reduction of viral load or tumour growth. Immunomodulatory roles of commonly used cholesterol-lowering medications, atorvastatin and other statins, are widely documented. We have previously shown that atorvastatin can inhibit HIV-1 infection and replication. Here, for the very first time we discovered that atorvastatin also regulates activated T cell function by mediating downregulation of multiple co-inhibitory receptors, which corresponded with increased IL-2 production by stimulated T cells. In addition, we found that atorvastatin treatment reduces expression of mTOR and downstream T cell effector genes. We demonstrate a novel mechanism showing that atorvastatin inhibition of Ras-activated MAPK and PI3K-Akt pathways, and subsequent mTOR signalling promotes gross downregulation of co-inhibitory receptors. Thus, our results suggest that statins may hold particular promise in reinvigorating T cell function in chronic conditions.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».