[P4–147]: ISOPRENOIDS PATHWAY, TAU PHOSPHORYLATION AND ALZHEIMER's DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
The mevalonate pathway has been shown to play a central role in Alzheimer's disease (AD) physiopathology via modulation of the amyloid and tau metabolisms. Farnesyl pyrophosphate (FPP) and geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) are non-sterol isoprenoid intermediates from mevalonate and, are precursor to numerous metabolites in the CNS. They are involved in protein prenylation which regulates cell signalling, differentiation and proliferation. hFPP and hGGPP synthases serve as gateway enzymes to the prenylation of the small GTPase protein RhoA-cdc42; a protein associated with the accumulation of phospho-Tau protein in neurons of the brain. It has been hypothesised that these some of the key intermediates are implicated in tau dysregulation and phosphorylation and the accumulation of tangles in AD. A better understanding of the role of hFPPS and hGGPPS in the pathophysiology of Alzheimer's disease may prove to be essential to assess the function of the isoprenoids pathway as a potential target in prevention of AD. Cortical mRNA prevalence of hFPPS and hGGPPS enzymes was assessed by qRT-PCR whereas, GGPP, FPP and cholesterol levels were measured using Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) in autopsied AD and age-matched control brain tissues obtained from the Douglas-Bell Brain Bank (Montréal, Canada). A significant positive correlation was found between mRNA levels (p<0.001, n=124), FFP and GGPP (p<0.05, n=116) and disease status. mRNA prevalence for hFFPs and hGGPPs positively correlates with phospho-tau protein levels (p<0.05, n=38, Fujirebio ELISA kit) and neurofibrillary tangles density (p<0.006, n=40) in cortical areas. Furthermore, high tissues levels of hFPPS and hGGPPS in cortical areas significantly correlates with earlier age of onset in AD cases (p<0.05). Finally, cortical mRNA prevalence of hFPPS and hGGPPS positively correlate with HMGCoA- reductase proteins levels but not with tissues cholesterol levels; consistent with the proposed cholesterol-independent isoprenoid-dependent cascade hypothesis. Together, these results suggest that accumulation of phospho-tau in the AD brain is mediated, at least in part, by local increases in neuronal isoprenoids; a phenomenon that could be alleviated by the administration of specific and potent bi-phosphonate derivatives.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,023 | 0,010 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».