Reactivation of androgen receptor-regulated lipid biosynthesis drives the progression of castration-resistant prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Androgen receptor (AR) is a transcriptional activator that, in prostate cells, stimulates gene expression required for various cellular functions, including metabolisms and proliferation. AR signaling is also essential for the development of hormone-dependent prostate cancer (PCa) and its activity can be blocked by androgen-deprivation therapies (ADTs). Although PCa patients initially respond well to ADTs, the cancer inevitably relapses and progresses to lethal castration-resistant prostate cancer (CRPC). Although AR activity is generally restored in CRPC despite the castrate level of androgens, it is unclear whether AR signaling is significantly reprogrammed. In this study, we examined the AR cistrome in a PCa cell line-derived CRPC model using integrated bioinformatical analyses. Significantly, we found that the AR cistrome is largely retained in the CRPC stage. In particular, AR-mediated lipid biosynthesis is highly conserved and reactivated during the progression to CRPC, and increased level of lipid synthesis is associated with poor prognosis. The restoration of lipid biosynthetic pathways is partially due to the increased expression of AR splice variants. Blocking lipid/cholesterol synthesis in AR variants-expressing CRPC cell line and xenograft models markedly reduces tumor growth through inhibition of mTOR pathway. Silencing the expression of a fatty acid elongase, ELOVL7, also leads to the regression of CRPC xenograft tumors. These results demonstrate the importance of reactivation of AR-regulated lipid biosynthetic pathways in driving CRPC progression, and suggest that ADTs may be therapeutically enhanced by blocking lipid biosynthetic pathways.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».