DRES-10. THE DISTINCT CYTOTOXIC MECHANISM OF DIANHYDROGALACTITOL (VAL-083) OVERCOMES CHEMORESISTANCE AND PROVIDES NEW OPPORTUNITIES FOR COMBINATION THERAPY IN THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Treatment of glioblastoma (GBM) includes surgery and chemoradiation with temozolomide. Due to chemoresistance, nearly all tumors recur and 5-year survival is less than 3%. Various treatments, including anti-angiogenic treatment with bevacizumab, nitrosoureas and topoisomerase inhibitors, have failed to improve overall survival in recurrent GBM (rGBM). GBM tumors expressing O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) are resistant to temozolomide and nitrosourea, and deficient DNA mismatch repair (MMR) confers secondary resistance to temozolomide. Our recent phase I/II trial in rGBM patients previously treated with temozolomide and bevacizumab, suggested that VAL-083 may offer a clinically meaningful survival benefit for rGBM patients. VAL-083 is a first-in-class bi-functional DNA-targeting agent that readily crosses the blood-brain barrier and accumulates in brain tumor tissue. The mechanism-of-action of VAL-083 differs from other alkylating agents and overcomes both MGMT- and MMR-related resistance to temozolomide, in vitro. VAL-083 rapidly induces interstrand cross-links at N7-guanine, causing DNA double-strand breaks and persistent activation of the homologous recombination (HR) DNA repair pathway. Furthermore, VAL-083 potency is increased in HR-deficient cancer cells, suggesting increased cytotoxicity in HR-impaired tumors. Hypoxic GBM cells downregulate HR activity, thus proposing increased VAL-083 potency in hypoxic tumors. Bevacizumab increases intratumor hypoxia, suggesting VAL-083 as a treatment option in HR-deficient or hypoxic cancers following, or as part of combination with, bevacizumab. The potency of VAL-083 as part of a combinatory treatment with bevacizumab was investigated in GBM models under hypoxia both in vitro and in vivo. Separately, we demonstrated that VAL-083 induces irreversible S/G2-phase cell-cycle arrest, thus proposing synergy with S-phase specific chemotherapeutics, including topoisomerase and PARP inhibitors. Here, we investigated cytotoxicity of VAL-083 combinations with various topoisomerase and PARP inhibitors in a range of cancer cells. Our results support the potential of VAL-083 to i) overcome resistance to temozolomide, and ii) display synergy as part of combinatory therapies with topoisomerase or PARP inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».