STEM-42. GENOME-WIDE CRISPR SCREENS IN BRAIN TUMOR INITIATING CELLS (BTICS) IDENTIFY POTENT SENSITIZERS OF CONVENTIONAL CHEMORADIOTHERAPY
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma (GBM) is a highly aggressive and most common form of malignant primary brain tumor in adults (WHO grade IV). Despite surgical and adjuvant therapeutic interventions, including chemotherapy with the alkylating agent TMZ and cranial irradiation, GBM relapse is inevitable with a median survival of <15 months. Extensive intratumoral heterogeneity (ITH) in GBM is believed to be the leading cause of therapy resistance and disease relapse, suggesting that therapy acts as a selection pressure or bottleneck for tumor evolution from minority cell populations present at time of initial diagnosis. Recently, the advent of CRISPR-Cas9 technology has led to the development of genome-wide libraries of sgRNAs capable of introducing insertion-deletion (indels) within exons, leading to a frameshift mutation two-thirds of the time. Here, we present the first genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screen in patient-derived GBM BTICs aimed to discover synthetic lethal sensitizers of conventional chemoradiotherapy. Briefly, we performed genome-wide CRISPR-Cas9 screens in treatment-naïve GBM BTICs subjected to in vitro chemotherapy with TMZ and irradiation. By comparing sgRNA dynamics at each doubling period, we were able to identify potent sensitizer genes exclusive to combined chemoradiotherapy, and not TMZ or irradiation alone. Candidate sensitizer genes were validated in an arrayed format to evaluate impact on GBM BTIC self renewal, proliferation, and sensitivity to TMZ and radiation. We aim to further validate these sensitizers of conventional chemoradiotherapy by performing a focused CRISPR-Cas9 genetic screen in our patient-derived xenograft model of treatment-refractory GBM. Ultimately, adjuvants targeting sensitizer genes could greatly enhance the impact of conventional chemoradiotherapy in GBM patients, leading to an increase in patient survival.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».