TMOD-04. A COMPREHENSIVE GENOMIC LANDSCAPE OF GLIOMA SPHEROID CULTURES RECAPITULATES THE HETEROGENEITY OF GLIOBLASTOMA AND IDENTIFIES DNA METHYLATION PREDICTORS OF RADIOTHERAPY RESPONSE
Notice bibliographique
Résumé
Glioma sphere-forming cells (GSCs) are important in glioblastoma (GBM) initiation, maintenance, and treatment resistance. We performed whole exome and transcriptome sequencing, DNA methylation profiling, DNA copy number determination, and functional characterization of 43 GSCs and matching tumors. Comparative analyses revealed that GSCs recapitulate the molecular landscape of GBM and provide a unique means for discovering the inter- and intra-tumor heterogeneity of GBM. We performed clonogenic assays to explore the relationship between methylation status and radiation response in twelve IDH wild type GSCs irradiated with 2-, 4-, and 6-Gy ionizing radiation. The survival fraction at 4Gy and 6Gy (SF4 and SF6, respectively) were used to dichotomize GSCs as either radiation-sensitive or resistant. DNA CpG methylomes of the GSCs were profiled using Infinium 450K methylation beadchip arrays. We observed that 304,458 out of 465,844 methylation probes (65.4%) showed increased methylation in radiation-resistant relative to radiation-sensitive GSCs (Fisher’s Exact Test, p < 1e-15). Using GSEA, we observed that fifteen of sixteen oxidative stress genes were methylated in radiation-resistant GSCs (p-value=0.019), suggesting an association between radiation-resistance and reactive oxygen species metabolism (ROS). To validate our finding, we derived a methylation signature differentiating the two GSC radiation response groups and used this to classify TCGA cases that received radiotherapy into a responder and non-responder group. We found that survival was significantly different between the two groups (median survival 84 vs. 61 weeks; HR 1.64 adjusting for patient age, p-value<0.008), suggesting that the methylation signature predicts clinical response to radiation treatment. This study identified a novel predictor of radiation response and confirms that the genomic landscape of GSCs can be used to determine clinical and functional properties of GBM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».