STEM-28. DOT1L EPIGENETICALLY REGULATES GBM BRAIN TUMOR STEM CELLS
Notice bibliographique
Résumé
The median survival for patients diagnosed with Glioblastoma (GBM) is only 14 months, due to recurrence, despite current treatment options of surgery, radio- and chemo- therapies. Recurrence results from the invasion of GBM cancer cells away from the initial cancerous mass and may be due to brain tumor stem cells (BTSCs) that are resistant to therapy and capable of tumor initiation. Recently, epigenetic-based therapies have become of great interest given that, unlike genomic mutations, epigenetic alterations are potentially reversible. Disrupter of telomeric silencing-1-like (DOT1L) is the only known histone methyltransferase responsible for histone-3-lysine-79 methylation (H3K79me), an epigenetic mark associated with active gene transcription. Previous studies investigating the therapeutic implications of targeting DOT1L in cancer have shown that its inhibition in leukemia results in cancer cell death and, in solid cancers, decreases metastasis. We investigated the role of DOT1L in GBM BTSCs. Long term treatment with the DOT1L inhibitor EPZ-5676 decreased H3K79me2 levels in BTSCs and altered BTSC sphere morphology, sphere initiating frequency, proliferation, migration and invasion. To investigate the mechanism by which DOT1L may regulate GBM tumorigenesis and growth we performed qPCR, flow cytometry, RNA-sequencing and H3K79me2 ChIP-sequencing of BTSC lines, following treatment with EPZ-5676. We found that DOT1L inhibition decreases the expression of GBM stem and progenitor cell genes and increases the expression of genes associated with neuronal and astrocytic differentiation. Furthermore, H3K79me2 ChIP sequencing revealed that DOT1L histone methylation was reduced within the gene body of stem and progenitor cell genes. Flank xenograft studies, of mice treated with EPZ-5676, revealed that DOT1L inhibition promotes neuronal and astrocytic differentiation in tumors. Ongoing pre-clinical studies are assessing the effect of DOT1L inhibition on survival in an orthotopic xenograft model of GBM and investigating rational combinatorial targeting strategies, with a long-term aim of preventing GBM recurrence and improving overall patient survival.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».