IMMU-03. THERAPEUTIC TARGETING OF TUMORIGENIC EphA2+/EphA3+ BRAIN TUMOR INITIATING CELLS WITH BISPECIFIC ANTIBODY IN HUMAN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Human glioblastoma (hGBM) carries a dismal prognosis and inevitably relapses despite aggressive therapy. Many of the 14 members of the Eph receptor tyrosine kinase family are expressed in hGBM initiating cells (GICs) and constitute potential molecular targets. We hypothesize that multiple members of the EphR family play a critical role in hGBM recurrence. Using a highly specific human EphR antibody panel, we identified differential expression of EphRs in recurrent hGBM (rGBM). We further characterized EphR co-expression along with multiple GIC markers using mass cytometry (CyTOF). Here we show that EphA2 and EphA3 co-expression marks a highly tumorigenic cell population in rGBM that is enriched in GIC marker expression, and exhibits higher in vitro and in vivo self-renewal and proliferation capacity as compared to EphA2+/EphA3-, EphA2-/EphA3+ or EphA2-/EphA3- cells. Knockdown of EphA2 and EphA3 blocks this self-renewal and proliferation capacity, and is marked by increase in the expression of differentiation marker GFAP. Next, we generated and tested a bispecific antibody (BsAb) that co-targets EphA2 and EphA3. In vitro treatment of rGBM with BsAb led to phosphorylation of EphA2 and EphA3, eventually leading to receptor internalization and degradation. The cellular effect of EphA2/A3 blockade was mediated through the down regulation of Akt and MAPK. Intracranial treatment of immune-deficient mice harboring hGBM with BsAb resulted in non-invasive and significantly smaller tumors. Hence, EphA2 and EphA3 co-expression marks an even more potent GIC population in rGBM, and targeting either single EphA2+ or EphA3+ populations alone will allow the remaining GICs to drive tumor recurrence. For the first time, we show that strategic co-targeting of both EphA2 and EphA3 with a BsAb presents a novel and rational therapeutic approach to recurrent GBM, where multiple GIC populations may be driving the intra-tumoral heterogeneity underlying disease progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».