TMOD-11. HUMAN STEM CELL BASED MODEL OF MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor and consists of four subgroups: WNT, SHH, Group 3 and Group 4. Although drivers of Group 3 and 4 remain unknown, recurrent subchromosomal gains and losses frequently occurs. Current models to study MB include human cell lines, patient derived xenografts, and genetically engineered mouse models (GEMM). However, transcriptional profiles of human cell lines cluster separately from patient samples, and patient tumors are rare and difficult to culture. While GEMM reproducibly generate tumors resembling MB, modeling human patient-relevant chromosomal aberrations in mice would be difficult as mouse and human chromosomes do not align. To address these issues, we developed a human stem cell (hSC)-based model of MB. For proof of principle, we first generated iPSC from patients with Gorlin syndrome which is characterized by germline mutation in the SHH antagonist PTCH1 and predisposition to MB. The iPSC were differentiated to neuroepithelial stem (NES) cells (cell of origin of MB) and implanted orthotopically in mice. Tumors developed at long latency and histology resembled MB. Importantly, our model provides new functional insight of genes mutated in patient samples. For instance, CRISPR/Cas9 knockout of GSE1 (co-mutated with PTCH1 in SHH MB) in Gorlin NES cells accelerated tumor growth in vivo. Furthermore, MYCN, whose amplification occurs in SHH and Group 4, is sufficient to transform normal human NES cells. While GEMM of MYCN-driven MB align to Group 3, our hSC-based model more appropriately clustered to SHH. Using CRISPR/Cas9, we generated Group 4-relevant chromosomal deletions in human NES cells to evaluate its role in MB tumorigenesis. Thus, our hSC-based model of MB represents human patient tumors better than GEMM and can routinely evaluate candidate drivers of MB, including subchromosomal abnormalities.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».