PDTM-27. DIANHYDROGALACTITOL (VAL-083) OVERCOMES CHEMORESISTANCE IN PEDIATRIC MALIGNANT BRAIN TUMORS AND DISPLAYS SYNERGY WITH TOPOISOMERASE INHIBITORS
Notice bibliographique
Résumé
More children die from brain cancer than from any other disease. Medulloblastoma (MB) and pediatric high-grade gliomas (pHGG) are the most common malignant brain cancers in children. Children with pHGG have few therapeutic options and 5-year survival is less than 20%. Treatment includes surgery, radiotherapy and various chemotherapeutic combinations often including topoisomerase inhibitors and/or temozolomide (TMZ). The expression of the DNA repair protein O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) is strongly correlated with TMZ-resistance and is highly expressed in many pHGG, and deficient DNA mismatch repair (MMR) (25% of pHGG) confers a secondary mechanism of TMZ-resistance. VAL-083 is a novel bi-functional DNA targeting agent that readily crosses the blood-brain barrier and accumulates in brain tumor tissue. In prior NCI-sponsored clinical trials, VAL-083 was well-tolerated and demonstrated activity against pediatric brain tumors, including pHGG and MB. VAL-083 induces interstrand cross-links at N7-guanine, DNA double-strand breaks and irreversible S/G2-phase cell cycle arrest leading to persistent activation of the homologous recombination (HR) DNA repair pathway and cancer cell death. VAL-083 overcomes MGMT-related resistance mechanisms and is equally active against HGG cancer stem cells and non-stem cells, in vitro. Here, we report strong VAL-083 activity against pHGG (SF188), MB (Med8a) and adult HGG (T98G) cancer cells known to be radio- and chemoresistant, independent of p53 and MGMT status. Further, VAL-083 cytotoxicity was shown to be MMR-independent in two colorectal cancer cell lines. We also report strong synergy between VAL-083 and inhibitors of both topoisomerase I and II (camptothecin and etoposide) in A549 and PC3 cancer cell lines. Our results suggest a distinct anti-cancer mechanism for VAL-083 compared to standard MB/pHGG chemotherapy, resulting in the ability to overcome MGMT- and MMR-related chemoresistance and exhibiting synergy with topoisomerase inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».