Abnormal Microglia and Enhanced Inflammation-Related Gene Transcription in Mice with Conditional Deletion of<i>Ctcf</i>in<i>Camk2a-Cre</i>-Expressing Neurons
Notice bibliographique
Résumé
CCCTC-binding factor (CTCF) is an 11 zinc finger DNA-binding domain protein that regulates gene expression by modifying 3D chromatin structure. Human mutations inCTCFcause intellectual disability and autistic features. Knocking outCtcfin mouse embryonic neurons is lethal by neonatal age, but the effects of CTCF deficiency in postnatal neurons are less well studied. We knocked outCtcfpostnatally in glutamatergic forebrain neurons under the control ofCamk2a-Cre. CtcfloxP/loxP;Camk2a-Cre+(CtcfCKO) mice of both sexes were viable and exhibited profound deficits in spatial learning/memory, impaired motor coordination, and decreased sociability by 4 months of age.CtcfCKO mice also had reduced dendritic spine density in the hippocampus and cerebral cortex. Microarray analysis of mRNA fromCtcfCKO mouse hippocampus identified increased transcription of inflammation-related genes linked to microglia. Separate microarray analysis of mRNA isolated specifically fromCtcfCKO mouse hippocampal neurons by ribosomal affinity purification identified upregulation of chemokine signaling genes, suggesting crosstalk between neurons and microglia inCtcfCKO hippocampus. Finally, we found that microglia inCtcfCKO mouse hippocampus had abnormal morphology by Sholl analysis and increased immunostaining for CD68, a marker of microglial activation. Our findings confirm thatCtcfKO in postnatal neurons causes a neurobehavioral phenotype in mice and provide novel evidence that CTCF depletion leads to overexpression of inflammation-related genes and microglial dysfunction. SIGNIFICANCE STATEMENTCCCTC-binding factor (CTCF) is a DNA-binding protein that organizes nuclear chromatin topology. Mutations inCTCFcause intellectual disability and autistic features in humans. CTCF deficiency in embryonic neurons is lethal in mice, but mice with postnatal CTCF depletion are less well studied. We find that mice lackingCtcfinCamk2a-expressing neurons (CtcfCKO mice) have spatial learning/memory deficits, impaired fine motor skills, subtly altered social interactions, and decreased dendritic spine density. We demonstrate thatCtcfCKO mice overexpress inflammation-related genes in the brain and have microglia with abnormal morphology that label positive for CD68, a marker of microglial activation. Our findings suggest that inflammation and dysfunctional neuron–microglia interactions are factors in the pathology of CTCF deficiency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».