Strictosidine Synthase Triggered Enantioselective Synthesis of N-Substituted (<i>S</i>)-3,14,18,19-Tetrahydroangustines as Novel Topoisomerase I Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Monoterpenoid indole alkaloids (MIAs) comprise an important class of molecules for drug discovery, and they have variant carbon skeletons with prominent bioactivities. For instance, in spite of limitations to their use, camptothecins are the only clinically approved topoisomerase I (Top1) inhibitors. The enzyme strictosidine synthase, which is key for MIA biosynthesis, was applied to the enantioselective preparation of three N-substituted (S)-3,14,18,19-tetrahydroangustine (THA) derivatives. These non-camptothecin MIAs were shown to have moderate in vitro HepG2 cytotoxicity and Top1 inhibition activities. The (S)-configured MIAs had stronger cytotoxicity and Top1 inhibition than their chemically synthesized (R)-enantiomers, which aligned with the results of molecular dynamics simulations. A series of N-substituted (S)-THAs were then chemoenzymatically synthesized to investigate structure-activity relationships. The most active analogue observed was the N-(2-Cl benzoyl)-substituted derivative (7i). Insight into the binding mode of 7i and a Top1-DNA covalent complex was investigated by molecular dynamics simulations, which will facilitate future efforts to optimize the Top1 inhibitory activities of non-camptothecin MIAs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».