PCSK9 deficiency reduces atherosclerosis, apolipoprotein B secretion, and endothelial dysfunction
Notice bibliographique
Résumé
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) interacts directly with cytoplasmic apoB and prevents its degradation via the autophagosome/lysosome pathway. This process affects VLDL and LDL production and influences atherogenesis. Here, we investigated the molecular machinery by which PCSK9 modulates autophagy and affects atherogenesis. We backcrossed Pcsk9 −/− mice with atherosclerosis-prone Ldlr −/− Apobec1 −/− (LDb) mice to generate Ldlr −/− Apobec1 −/− Pcsk9 −/− (LTp) mice. Deletion of PCSK9 resulted in decreased hepatic apoB secretion, increased autophagic flux, and decreased plasma levels of IDL and LDL particles. The LDLs from LTp mice (LTp-LDLs) were less atherogenic and contained less cholesteryl ester and phospholipids than LDb-LDLs. Moreover LTp-LDLs induced lower endothelial expression of the genes encoding TLR2 , Lox-1 , ICAM-1 , CCL2 , CCL7 , IL-6 , IL-1β , Beclin-1 , p62 , and TRAF6 . Collectively, these effects were associated with substantially less atherosclerosis development (>4-fold) in LTp mice. The absence of PCSK9 in LDb mice results in decreased lipid and apoB levels, fewer atherogenic LDLs, and marked reduction of atherosclerosis. The effect on atherogenesis may be mediated in part by the effects of modified LDLs on endothelial cell receptors and proinflammatory and autophagy molecules. These findings suggest that there may be clinical benefits of PCSK9 inhibition due to mechanisms unrelated to increased LDL receptor activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».