Prolong Allograft Survival by Silencing mTOR Gene Using Mannose Liposome in Heart Transplantation.
Notice bibliographique
Résumé
Background: The mammalian target of rapamycin (mTOR) is one of the most critical signaling kinases that controls dendritic cells (DCs) and T cells function. RNA interference based therapy is a novel strategy for prolonging allograft survival. DCs abundantly express mannose receptor. We hypothesized that blocking the mTOR pathway using mannose liposome with small interference RNA (siRNA) target mTOR gene, can specifically deliver siRNA to DCs block mTOR pathway and may prolong allogeneic heart graft survival. Method: Mannose liposome with mTOR siRNA (Man-mTOR) was prepared. Recipients (BALB/c mice) were treated with Man-mTOR, 3 and 7 days prior to heart transplantation and 7, 14, 21 days after transplantation. Control groups were injected with mannose liposome with scramble siRNA (Man-Gl2) and liposome without mannose (without Man-mTOR). After siRNA treatment, a fully MHC-mismatched (C57/BL6 to BALB/c) heart transplantation was performed. Result: Mannose liposome can specific deliver mTOR siRNA to the spleen APCs, the fluorescence of Cy3-labeled siRNA and gene silencing efficiency can be confirmed by western blot. Man-mTOR treatment significantly prolonged allogeneic heart graft survival (mean survival time MST=56.2 days). In contrast, MST of allogenic hearts in recipients treated with Man-Gl2 and without Man-mTOR was 6.3 days and 17.5 days respectively. Flow cytometric analysis showed an upregulation of FoxP3 expression in spleen lymphocytes and a concurrent downregulation of CD40 and CD86 expression in splenic DCs of Man-mTOR treated mice. An MLR, using splenic DCs isolated from Man-mTOR treated recipients, showed lower T cell proliferation capacity and lower level of INF-γ, IL1-β and higher level of IL-10 and IL-6, compared to control groups. Finally, tissue histopathology demonstrated an overall reduction in lymphocyte interstitium infiltration, vascular obstruction, and edema in mice treated with Man-mTOR. Conclusion: This study demonstrated that use mannose liposome specifically deliver siRNA to the spleen DCs silencing of mTOR gene can prolong allograft survival, and may provide a novel and more effective RNAi based anti-rejection regimen in heart transplantation.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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