Abstract 639: Destabilization Of The Open State Of <i>I</i> <sub> <i>Ks</i> </sub> Potassium Channels By A KCNQ1 V205M Missense Mutation Causes An Inherited Form Of LQTS In A Canadian Aboriginal Community
Notice bibliographique
Résumé
Hereditary long QT syndrome (LQTS) is a genetic disease characterized by a prolonged QT interval in the electrocardiogram and an increased likelihood of serious ventricular arrhythmias. We have determined that LQTS is disproportionately prevalent in a Northern British Columbia aboriginal community. Genetic screening of affected individuals revealed a novel missense mutation (V205M) in the S3 transmembrane helix of KCNQ1, the pore forming domain of the I K s channel complex. Co-expression of V205M KCNQ1 in mammalian cells with the accessory subunit KCNE1 recapitulated I Ks , with similar surface expression to wild type (Wt) channels, but with a 33.7 mV depolarizing shift in the V 1/2 of activation. This was accompanied by a slowing of channel activation (294 ± 85 ms, n=5; and 878 ± 124 ms, n=4; for Wt and V205M channels, respectively, at +70 mV), and an acceleration of deactivation (53 ± 3.6 ms, n=5; and 14 ± 3.5, n=4; for Wt and V205M channels, at −100 mV), determined at 35°C. The heterozygous state of the channel complex was simulated by co-expressing Wt and V205M channel subunits, and this resulted in phenotypic I Ks currents with properties intermediate between Wt and V205M homomultimeric channels. Using a ventricular action potential voltage clamp protocol applied at 3 Hz, Wt channels, but not V205M channels, accumulated in the open state, which resulted in large outward I Ks currents only for Wt channels. The outward ionic charge through heteromultimeric channels during the action potential clamp was reduced by more than 75% compared to Wt channels, suggesting a functional dominant negative effect of the V205M mutation at high heart rates. The changes in I Ks kinetics produced by the V205M mutation are expected to decrease current and reduce the repolarization reserve during the cardiac ventricular action potential, with a likely increased susceptibility to the initiation of arrhythmias, especially during periods of high sympathetic drive.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».