Hydroxynorketamine: Implications for the NMDA Receptor Hypothesis of Ketamine’s Antidepressant Action
Notice bibliographique
Résumé
The prevailing hypothesis of ketamine's unique antidepressant effects implicates N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) inhibition-dependent enhancement of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor-mediated transmission, activation of intracellular signalling pathways and increased synaptogenesis. Recently, however, a seminal study by Zanos et al. directly challenged the NMDAR hypothesis of ketamine with the claim that an active ketamine metabolite, (2R,6R)-hydroxynorketamine, devoid of NMDAR binding properties or key side effects of its parent compound, is both necessary and sufficient for ketamine's antidepressant effects in rodents. However, following these encouraging initial findings, one preclin-ical study failed to replicate the antidepressant effects of (2R,6R)-hydroxynorketamine (HNK), while others have questioned the metabolite's contribution to ketamine's therapeutic effects or argued against rejecting the NMDAR hypothesis of ketamine action. In light of these potentially paradigm-shifting, but highly controversial, findings, this review will summarise and critically evaluate the evidence for and against the NMDA receptor hypothesis of ketamine action, with a particular focus on (2R,6R)-HNK and the implications of its discovery for understanding ketamine's mechanism of action in depression. Ultimately, uncovering the molecular mechanisms underlying the therapeutic effects of ketamine and possibly (2R,6R)-HNK, will aid the development of novel and more efficacious antidepressant agents so urgently needed to address a major public health concern, and could hold potential for the treatment of other stress-related psychopathologies, including bipolar disorder, post-traumatic stress disorder and suicidality.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».