Integrated rare variant-based risk gene prioritization in disease case-control sequencing studies
Notice bibliographique
Résumé
Rare variants of major effect play an important role in human complex diseases and can be discovered by sequencing-based genome-wide association studies.Here, we introduce an integrated approach that combines the rare variant association test with gene network and phenotype information to identify risk genes implicated by rare variants for human complex diseases.Our data integration method follows a 'discovery-driven' strategy without relying on prior knowledge about the disease and thus maintains the unbiased character of genome-wide association studies.Simulations reveal that our method can outperform a widely-used rare variant association test method by 2 to 3 times.In a case study of a small disease cohort, we uncovered putative risk genes and the corresponding rare variants that may act as genetic modifiers of congenital heart disease in 22q11.2deletion syndrome patients.These variants were missed by a conventional approach that relied on the rare variant association test alone. Author summaryCase-control sequencing studies are a promising design to uncover risk genes of human complex diseases implicated by rare variants.The recent development of different types of rare variant association tests has improved the statistical power to identify disease genes that harbor risk rare variants.However, none of the recent sequencing-based genomewide association studies identified robust disease association of rare variants or genes based on them.Due to limited sample sizes that can be feasibly achieved in real applications, current rare variant association tests can only generate marginal association signals for most risk genes.Here we proposed an integrated method that combined association signals with orthogonal biological evidence to uncover risk genes in sequencing studies.Designed to address the lack-of-power issue, our method was shown to effectively uncover risk genes with marginal association signals in data simulation.Indeed, in a real application demonstrated in our case study our method disclosed important risk genes of congenital heart disease in 22q11.2deletion syndrome that were missed by the previous study.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,024 | 0,046 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».