Rat brain<scp>CYP2D</scp>activity alters<i>in vivo</i>central oxycodone metabolism, levels and resulting analgesia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Oxycodone is metabolized by CYP2D to oxymorphone. Despite oxymorphone being a more potent opioid‐receptor agonist, its contribution to oxycodone analgesia may be minor because of low peripheral production, low blood–brain barrier permeability and central nervous system efflux. CYP2D metabolism within the brain may contribute to variation in central oxycodone and oxymorphone levels, thereby affecting analgesia. Brain CYP2D expression and activity are subject to exogenous regulation; nicotine induces rat brain, but not liver, CYP2D consistent with higher brain CYP2D in smokers. We assessed the role of rat brain CYP2D in orally administered oxycodone metabolism (in vivobrain microdialysis) and analgesia (tail‐flick test) by inhibiting brain CYP2D selectively with intracerebroventricular propranolol (mechanism‐based inhibitor) and inducing brain CYP2D with nicotine. Inhibiting brain CYP2D increased brain oxycodone levels (1.8‐fold;P < 0.03) and analgesia (1.5‐fold AUC0–60;P < 0.001) after oxycodone, while inducing brain CYP2D increased brain oxymorphone levels (4.6‐fold;P < 0.001) and decreased analgesia (0.8‐fold;P < 0.02). Inhibiting the induced brain CYP2D reversed the change in oxycodone levels (1.2‐fold;P > 0.1) and analgesia (1.1‐fold;P > 0.3). Brain, but not plasma, metabolic ratios were affected by pre‐treatments. Peak analgesia was inversely correlated withex vivobrain (P < 0.003), but not hepatic (P > 0.9), CYP2D activity. Altering brain CYP2D did not affect analgesia from oral oxymorphone (P > 0.9 for AUC0–60across all groups), which is not a CYP2D substrate. Thus, brain CYP2D metabolism alters local oxycodone levels and response, suggesting that people with increased brain CYP2D activity may have reduced oxycodone response. Factors that alter individual oxycodone response may be useful for optimizing treatment and minimizing abuse liability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».