Countervailing, time-dependent effects on host autophagy promote intracellular survival of Leishmania
Notice bibliographique
Résumé
Autophagy is essential for cell survival under stress and has also been implicated in host defense. Here, we investigated the interactions between Leishmania donovani , the main etiological agent of visceral leishmaniasis, and the autophagic machinery of human macrophages. Our results revealed that during early infection—and via activation of the Akt pathway— Leishmania actively inhibits the induction of autophagy. However, by 24 h, Leishmania switched from being an inhibitor to an overall inducer of autophagy. These findings of a dynamic, biphasic response were based on the accumulation of lipidated light chain 3 (LC3), an autophagosome marker, by Western blotting and confocal fluorescence microscopy. We also present evidence that Leishmania induces delayed host cell autophagy via a mechanism independent of reduced activity of the mechanistic target of rapamycin (mTOR). Notably, Leishmania actively inhibited mTOR-regulated autophagy even at later stages of infection, whereas there was a clear induction of autophagy via some other mechanism. In this context, we examined host inositol monophosphatase (IMPase), reduced levels of which have been implicated in mTOR-independent autophagy, and we found that IMPase activity is significantly decreased in infected cells. These findings indicate that Leishmania uses an alternative pathway to mTOR to induce autophagy in host macrophages. Finally, RNAi-mediated down-regulation of host autophagy protein 5 (ATG5) or autophagy protein 9A (ATG9A) decreased parasite loads, demonstrating that autophagy is essential for Leishmania survival. We conclude that Leishmania uses an alternative pathway to induce host autophagy while simultaneously inhibiting mTOR-regulated autophagy to fine-tune the timing and magnitude of this process and to optimize parasite survival.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».