Targeting intracellular B2 receptors using novel cell-penetrating antagonists to arrest growth and induce apoptosis in human triple-negative breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
// Céléna Dubuc 1, 2, * , Martin Savard 1, 2, * , Veronica Bovenzi 1, 2, * , Andrée Lessard 3 , Audrey Fortier 1, 2 , Jérôme Côté 1, 2 , Witold Neugebauer 1, 2 , Flavio Rizzolio 4, 5 , Sameh Geha 6 , Antonio Giordano 4 , Sylvain Chemtob 7 and Fernand Gobeil 1, 2 1 Department of Pharmacology and Physiology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada 2 Institute of Pharmacology, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada 3 Department of Psychiatry, Maryland Psychiatric Research Center, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, United States 4 Department of Biology, Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine, Temple University, Philadelphia, PA, USA 5 Dipartimento di Scienze Molecolari e Nanosistemi, Università Ca' Foscari Venezia, Mestre-Venezia, Italy 6 Department of Pathology, Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada 7 Department of Pediatrics, Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine Research Center, Montréal, Québec, Canada * Joint first authorship Correspondence to: Fernand Gobeil, email: fernand.gobeil@usherbrooke.ca Keywords: triple-negative breast cancer; kinins; cell-permeable antagonist; nuclear GPCRs; intracrine signaling Received: June 08, 2017 Accepted: October 02, 2017 Published: January 05, 2018 ABSTRACT G protein-coupled receptors (GPCRs) are integral cell-surface proteins having a central role in tumor growth and metastasis. However, several GPCRs retain an atypical intracellular/nuclear location in various types of cancer. The pathological significance of this is currently unknown. Here we extend this observation by showing that the bradykinin B2R (BK-B2R) is nuclearly expressed in the human triple-negative breast cancer (TNBC) cell line MDA-MB-231 and in human clinical specimens of TNBC. We posited that these “nuclearized” receptors could be involved in oncogenic signaling linked to aberrant growth and survival maintenance of TNBC. We used cell-penetrating BK-B2R antagonists, including FR173657 and novel transducible, cell-permeable forms of the peptide B2R antagonist HOE 140 (NG68, NG134) to demonstrate their superior efficacy over impermeable ones (HOE 140), in blocking proliferation and promoting apoptosis of MDA-MB-231 cells. Some showed an even greater antineoplastic activity over conventional chemotherapeutic drugs in vitro . The cell-permeable B2R antagonists had less to no anticancer effects on B2R shRNA-knockdown or non-B2R expressing (COS-1) cells, indicating specificity in their action. Possible mechanisms of their anticancer effects may involve activation of p38kinase/p27 Kip1 pathways. Together, our data support the existence of a possible intracrine signaling pathway via internal/nuclear B2R, critical for the growth of TNBC cells, and identify new chemical entities that enable to target the corresponding intracellular GPCRs.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».