Excessive burden of lysosomal storage disorder gene variants in Parkinson’s disease
Pourquoi ce travail est-il dans la base ?
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Aucune affiliation canadienne. Une base fondée sur la seule affiliation (le devis habituel) n'aurait jamais vu ce travail. C'est l'un des travaux qui justifient l'inversion de la base.
Scores machine (provisoires)
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
- Écart entre enseignants
- 0,291 · la distance entre les deux têtes enseignantes sur ce seul travail
- Statut de validation
score_only:v0-immature-baseline· tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle
Résumé
Mutations in the glucocerebrosidase gene (GBA), which cause Gaucher disease, are also potent risk factors for Parkinson's disease. We examined whether a genetic burden of variants in other lysosomal storage disorder genes is more broadly associated with Parkinson's disease susceptibility. The sequence kernel association test was used to interrogate variant burden among 54 lysosomal storage disorder genes, leveraging whole exome sequencing data from 1156 Parkinson's disease cases and 1679 control subjects. We discovered a significant burden of rare, likely damaging lysosomal storage disorder gene variants in association with Parkinson's disease risk. The association signal was robust to the exclusion of GBA, and consistent results were obtained in two independent replication cohorts, including 436 cases and 169 controls with whole exome sequencing and an additional 6713 cases and 5964 controls with exome-wide genotyping. In secondary analyses designed to highlight the specific genes driving the aggregate signal, we confirmed associations at the GBA and SMPD1 loci and newly implicate CTSD, SLC17A5, and ASAH1 as candidate Parkinson's disease susceptibility genes. In our discovery cohort, the majority of Parkinson's disease cases (56%) have at least one putative damaging variant in a lysosomal storage disorder gene, and 21% carry multiple alleles. Our results highlight several promising new susceptibility loci and reinforce the importance of lysosomal mechanisms in Parkinson's disease pathogenesis. We suggest that multiple genetic hits may act in combination to degrade lysosomal function, enhancing Parkinson's disease susceptibility.
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La notice
- Revue
- Brain
- Thématique
- Lysosomal Storage Disorders Research
- Domaine
- Medicine
- Établissements canadiens
- —
- Organismes subventionnaires
- National Institute of Environmental Health SciencesNational Institute of Neurological Disorders and StrokeNational Institute on AgingNational Institutes of HealthNational Cancer InstituteServierMedical Research CouncilHersenstichtingNederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk OnderzoekGenentechErasmus Medisch CentrumAvid RadiopharmaceuticalsBundesministerium für Bildung und ForschungZonMwParkinson's UKPfizerBiogenHuffington FoundationNational Center for Research ResourcesAgence Nationale de la RechercheWellcome TrustU.S. Department of DefenseEli Lilly and CompanyItä-Suomen YliopistoTexas Children's HospitalInstitute of GeneticsACMG Foundation for Genetic and Genomic MedicineWellcomeAmerican Parkinson Disease AssociationBristol-Myers SquibbEuropean CommissionHelsingin YliopistoNational Institute of General Medical SciencesH. Lundbeck A/SPrinses Beatrix SpierfondsBurroughs Wellcome FundAmerican Academy of NeurologyMichael J. Fox Foundation for Parkinson's ResearchU.S. Department of Health and Human ServicesHelsingin ja Uudenmaan SairaanhoitopiiriGlaxoSmithKlineEU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research
- Mots-clés
- GlucocerebrosidaseExome sequencingDiseaseBiologyGeneticsParkinson's diseaseCandidate geneLysosomal storage diseaseLRRK2ExomeGeneBioinformaticsMedicineMutationPathology
- Résumé présent dans OpenAlex
- oui