Dual inhibition of Wnt and Yes‐associated protein signaling retards the growth of triple‐negative breast cancer in both mesenchymal and epithelial states
Notice bibliographique
Résumé
Triple‐negative breast cancer (TNBC), the most refractory subtype of breast cancer to current treatments, accounts disproportionately for the majority of breast cancer‐related deaths. This is largely due to cancer plasticity and the development of cancer stem cells (CSCs). Recently, distinct yet interconvertible mesenchymal‐like and epithelial‐like states have been revealed in breastCSCs. Thus, strategies capable of simultaneously inhibiting bulk andCSCpopulations in both mesenchymal and epithelial states have yet to be developed. Wnt/β‐catenin and Hippo/YAPpathways are crucial in tumorigenesis, but importantly also possess tumor suppressor functions in certain contexts. One possibility is thatTNBCcells in epithelial or mesenchymal state may differently affect Wnt/β‐catenin and Hippo/YAPsignaling andCSCphenotypes. In this report, we found thatYAPsignaling andCD44high/CD24−/lowCSCs were upregulated while Wnt/β‐catenin signaling andALDH+CSCs were downregulated in mesenchymal‐likeTNBCcells, and vice versa in their epithelial‐like counterparts. Dual knockdown ofYAPand Wnt/β‐catenin, but neither alone, was required for effective suppression of bothCD44high/CD24−/lowandALDH+CSCpopulations in mesenchymal and epithelialTNBCcells. These observations were confirmed with cultured tumor fragments prepared from patients withTNBCafter treatment with Wnt inhibitorICG‐001 andYAPinhibitor simvastatin. In addition, a clinical database showed that decreased gene expression of Wnt andYAPwas positively correlated with decreasedALDHandCD44 expression in patients’ samples while increased patient survival. Furthermore, tumor growth ofTNBCcells in either epithelial or mesenchymal state was retarded, and bothCD44high/CD24−/lowandALDH+CSCsubpopulations were diminished in a human xenograft model after dual administration ofICG‐001 and simvastatin. Tumorigenicity was also hampered after secondary transplantation. These data suggest a new therapeutic strategy forTNBCvia dual Wnt andYAPinhibition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».