The role of Nkx6.1 in maintenance of pancreatic beta cell identity and function
Notice bibliographique
Résumé
The insulin producing beta cells of the pancreas are essential for maintaining blood glucose levels. With either the destruction or dysfunction of beta cells leading to the onset of diabetes mellitus, it is necessary to understand the factors that maintain beta cells and their function. Nkx6.1 is a homeodomain transcription factor that is required for beta cell development. It is expressed in pancreatic progenitors and once pancreatic development is complete, Nkx6.1 expression becomes restricted to insulin producing beta cells. Although the functional importance of Nkx6.1 during the earliest steps of pancreatic development is known, it is less clear how Nkx6.1 regulates beta cell development and whether Nkx6.1 is required to maintain adult beta cells. Therefore, we developed mice with a conditional Nkx6.1 loss of function allele to examine the spatial and temporal requirements for Nkx6.1.By conditionally ablating Nkx6.1 in pancreatic endocrine progenitors of mice, we found that Nkx6.1 promotes beta cell development at the expense of non-beta endocrine cell subtypes. Nkx6.1 achieves this through direct repression of genetic lineage determinants of non-beta endocrine cells. Once specified, Nkx6.1 continues to be required in beta cells to repress delta cell gene programs. Therefore, Nkx6.1 promotes and maintains beta cell identity through repression of alternative endocrine lineages.In addition to regulating beta cell identity, we determined that Nkx6.1 is also a master regulator of mature beta cell function. By directly regulating genes required for central beta cell functions, Nkx6.1 maintains insulin biosynthesis and glucose import and metabolism. Consequently, deletion of Nkx6.1 in beta cells of adult mice causes the rapid onset of diabetes. By maintaining glucose import, Nkx6.1 also indirectly influences glucose stimulated beta cell proliferation. This role for Nkx6.1 is essential, as loss of Nkx6.1 in neonatal beta cells results in decreased beta cell mass expansion. Finally, we show that Nkx6.1 maintains identity of adult beta cells, as Nkx6.1-deficient beta cells adopt delta cell characteristics over time.Overall, our studies uncover the functional importance of a beta cell specific transcription factor, Nkx6.1, as a central regulator of pancreatic beta cell identity and cellular function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».