Cell of origin affects tumour development and phenotype in pancreatic ductal adenocarcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Objective Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly aggressive tumour thought to arise from ductal cells via pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) precursor lesions. Modelling of different genetic events in mice suggests both ductal and acinar cells can give rise to PDAC. However, the impact of cellular context alone on tumour development and phenotype is unknown. Design We examined the contribution of cellular origin to PDAC development by inducing PDAC-associated mutations, Kras G12D expression and Trp53 loss, specifically in ductal cells ( Sox9CreER;Kras LSL-G12D ;Trp53 flox/flox (‘ Duct:KP cKO ’)) or acinar cells ( Ptf1a CreER ;Kras LSL-G12D ;Trp53 flox/flox (‘ Acinar:KP cKO ’)) in mice. We then performed a thorough analysis of the resulting histopathological changes. Results Both mouse models developed PDAC, but Duct:KP cKO mice developed PDAC earlier than Acinar:KP cKO mice. Tumour development was more rapid and associated with high-grade murine PanIN (mPanIN) lesions in Duct:KP cKO mice. In contrast, Acinar:KP cKO mice exhibited widespread metaplasia and low-grade as well as high-grade mPanINs with delayed progression to PDAC. Acinar-cell-derived tumours also had a higher prevalence of mucinous glandular features reminiscent of early mPanIN lesions. Conclusion These findings indicate that ductal cells are primed to form carcinoma in situ that become invasive PDAC in the presence of oncogenic Kras and Trp53 deletion, while acinar cells with the same mutations appear to require a prolonged period of transition or reprogramming to initiate PDAC. Our findings illustrate that PDAC can develop in multiple ways and the cellular context in which mutations are acquired has significant impact on precursor lesion initiation, disease progression and tumour phenotype.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».