Abstract A082: A phase I study of the MDM2 antagonist RO6839921, a pegylated intravenous prodrug of idasanutlin, in patients with AML
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Activation of the p53 pathway by inhibiting MDM2 has been proposed as a novel strategy for cancer therapy. We previously reported the phase 1 results in solid tumor patients (pts) of RO6839921, a small-molecule pegylated IV prodrug of the MDM2 antagonist idasanutlin (active principle = AP), which was developed with the goal of reducing exposure variability to improve the therapeutic index. We report here on the safety, PK, PD, and activity in AML pts. Methods: This was an open-label phase I monotherapy study evaluating RO6839921 in R/R AML pts on a 5-day dosing schedule. Primary objectives were to identify dose-limiting toxicities (DLTs) and the maximum tolerated dose (MTD, DLT rate ≤ 33%). Secondary objectives were to assess PK, PD, and preliminary activity. Maximum escalation increments followed a Modified Fibonacci sequence. TP53 mutational status was assessed by next-generation sequencing from bone marrow samples. Serum MIC-1 (macrophage inhibitory cytokine-1), a p53 transcriptional target, was analyzed by Elecsys® ECL as a PD marker of p53 activation. Results: 26 DLT-evaluable pts were treated at doses between 120-300 mg AP. The MTD was 250 mg with DLTs reported at 250 mg (2/8 pts, 25%) and 300 mg (2/5 pts, 40%) (table). Related AEs ≥ G3 in >5% of pts included febrile neutropenia (3/26, 11.5%), epistaxis and platelet count decreased (both 2/26, 7.7%). Related AEs of all grades observed in > 20% pts were diarrhea, nausea, vomiting, decreased appetite, and fatigue. PK analyses showed rapid and near-complete conversion of prodrug to AP and dose-proportional exposure across the doses tested (table). Variability ranged from 30-47% (22-54% for idasanutlin). 11/26 pts had evidence of antileukemic activity (CR, CRi/MLFS, PR, HI/SD) for a disease control rate of 42%, with a composite CR rate of 7.7% (1 CR, 1 CRi/MLFS; 2/26); TP53 was evaluable in 24 pts; 21 (87.5%) were wild type and 3 mutant (12.5%). 10/11 pts with activity were wild type and 1 did not have a sample. p53 activation was demonstrated by MIC-1 induction in serum and was associated with AP exposure. Conclusions: RO6839921 shows a PK profile similar to idasanutlin. The MTD of 250 mg AP qd x 5 days has a manageable safety profile in R/R AML at ~25% of the idasanutlin dose identified for development in this population. Single-agent antileukemic activity is observed in 42% pts overall, including 4 of 8 pts (50%) at the MTD. NCT02098967. Arm B Cohort(n)Dose(mg AP)Prior AML induction regimens (median and range)ELN risk at initial diagnosis (Favorable, Int-1, Int-2, Adverse)TP53 status (Wild Type, Mutant, or Not Evaluable)PK (AP on D5)DLT eventsAnti-leukemicactivity*FI-1I-2AdvCmax (µg/ml)AUC0-24 (hr*µg/ml)Cohort 1 (n = 6)1202 (0-4)00155 WT, 1 NE18 ± 690 ± 30none2 HI/SDCohort 2 (n = 7)2001 (1-4)13215 WT / 1 MT / 1 NE32 ± 3164 ± 41none1 PR, 2 HI/SDCohort 3 (n = 5)3002 (0-3)01133 WT / 2 MT42 ± 8335 ± 93G4 QTcF prolongation, G3 colitis1 CRi/MLFS, 1 HI/SDCohort 4MTD(n = 8)2501 (0-2)13138 WT43 ± 9 (n=3)278 ± 72 (n=3)G3 stomatitis, G3 diarrhea1 CR, 1 PR, 2 HI/SDTotal(n = 26)11 (42%) Citation Format: Karen Yee, Geoffrey Uy, Sarit Assouline, Carolyn D. Britten, Jianguo Zhi, Steven Blotner, William Pierceall, Brian Higgins, Lin-Chi Chen. A phase I study of the MDM2 antagonist RO6839921, a pegylated intravenous prodrug of idasanutlin, in patients with AML [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2017 Oct 26-30; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2018;17(1 Suppl):Abstract nr A082.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».