A Human Genome-Wide RNAi Screen Reveals Diverse Modulators that Mediate IRE1α–XBP1 Activation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Activation of the unfolded protein response (UPR) signaling pathways is linked to multiple human diseases, including cancer. The inositol-requiring kinase 1α (IRE1α)–X-box binding protein 1 (XBP1) pathway is the most evolutionarily conserved of the three major signaling branches of the UPR. Here, we performed a genome-wide siRNA screen to obtain a systematic assessment of genes integrated in the IRE1α–XBP1 axis. We monitored the expression of an XBP1-luciferase chimeric protein in which luciferase was fused in-frame with the spliced (active) form of XBP1. Using cells expressing this reporter construct, we identified 162 genes for which siRNA inhibition resulted in alteration in XBP1 splicing. These genes express diverse types of proteins modulating a wide range of cellular processes. Pathway analysis identified a set of genes implicated in the pathogenesis of breast cancer. Several genes, including BCL10, GCLM, and IGF1R, correlated with worse relapse-free survival (RFS) in an analysis of patients with triple-negative breast cancer (TNBC). However, in this cohort of 1,908 patients, only high GCLM expression correlated with worse RFS in both TNBC and non-TNBC patients. Altogether, our study revealed unidentified roles of novel pathways regulating the UPR, and these findings may serve as a paradigm for exploring novel therapeutic opportunities based on modulating the UPR. Implications: Genome-wide RNAi screen identifies novel genes/pathways that modulate IRE1α–XBP1 signaling in human tumor cells and leads to the development of improved therapeutic approaches targeting the UPR. Visual Overview: http://mcr.aacrjournals.org/content/molcanres/16/5/745/F1.large.jpg. Mol Cancer Res; 16(5); 745–53. ©2018 AACR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».