HttQ111/+ Huntington’s Disease Knock-in Mice Exhibit Brain Region-Specific Morphological Changes and Synaptic Dysfunction
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Successful disease-modifying therapy for Huntington's disease (HD) will require therapeutic intervention early in the pathogenic process. Achieving this goal requires identifying phenotypes that are proximal to the HTT CAG repeat expansion. OBJECTIVE: To use Htt CAG knock-in mice, precise genetic replicas of the HTT mutation in patients, as models to study proximal disease events. METHODS: Using cohorts of B6J.HttQ111/+ mice from 2 to 18 months of age, we analyzed pathological markers, including immunohistochemistry, brain regional volumes and cortical thickness, CAG instability, electron microscopy of striatal synapses, and acute slice electrophysiology to record glutamatergic transmission at striatal synapses. We also incorporated a diet perturbation paradigm for some of these analyses. RESULTS: B6J.HttQ111/+ mice did not exhibit significant neurodegeneration or gliosis but revealed decreased striatal DARPP-32 as well as subtle but regional-specific changes in brain volumes and cortical thickness that parallel those in HD patients. Ultrastructural analyses of the striatum showed reduced synapse density, increased postsynaptic density thickness and increased synaptic cleft width. Acute slice electrophysiology showed alterations in spontaneous AMPA receptor-mediated postsynaptic currents, evoked NMDA receptor-mediated excitatory postsynaptic currents, and elevated extrasynaptic NMDA currents. Diet influenced cortical thickness, but did not impact somatic CAG expansion, nor did it show any significant interaction with genotype on immunohistochemical, brain volume or cortical thickness measures. CONCLUSIONS: These data show that a single HttQ111 allele is sufficient to elicit brain region-specific morphological changes and early neuronal dysfunction, highlighting an insidious disease process already apparent in the first few months of life.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».