Rare human Caspase-6-R65W and Caspase-6-G66R variants identify a novel regulatory region of Caspase-6 activity
Notice bibliographique
Résumé
The cysteine protease Caspase-6 (Casp6) is a potential therapeutic target of Alzheimer Disease (AD) and age-dependent cognitive impairment. To assess if Casp6 is essential to human health, we investigated the effect of CASP6 variants sequenced from healthy humans on Casp6 activity. Here, we report the effects of two rare Casp6 amino acid polymorphisms, R65W and G66R, on the catalytic function and structure of Casp6. The G66R substitution eliminated and R65W substitution significantly reduced Casp6 catalytic activity through impaired substrate binding. In contrast to wild-type Casp6, both Casp6 variants were unstable and inactive in transfected mammalian cells. In addition, Casp6-G66R acted as a dominant negative inhibitor of wild-type Casp6. The R65W and G66R substitutions caused perturbations in substrate recognition and active site organization as revealed by molecular dynamics simulations. Our results suggest that full Casp6 activity may not be essential for healthy humans and support the use of Casp6 inhibitors against Casp6-dependent neurodegeneration in age-dependent cognitive impairment and AD. Furthermore, this work illustrates that studying natural single amino acid polymorphisms of enzyme drug targets is a promising approach to uncover previously uncharacterized regulatory sites important for enzyme activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».