The Origins and Consequences of Localized and Global Somatic Hypermutation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cancer is a disease of the genome, but the dramatic inter-patient variability in mutation number is poorly understood. Tumours of the same type can differ by orders of magnitude in their mutation rate. To understand potential drivers and consequences of the underlying heterogeneity in mutation rate across tumours, we evaluated both local and global measures of mutation density: both single-stranded and double-stranded DNA breaks in 2,460 tumours of 38 cancer types. We find that SCNAs in thousands of genes are associated with elevated rates of point-mutations, while similarly point-mutation patterns in dozens of genes are associated with specific patterns of DNA double-stranded breaks. These candidate drivers of mutation density are enriched for known cancer drivers, and preferentially occur early in tumour evolution, appearing clonally in all cells of a tumour. To supplement this understanding of global mutation density, we developed and validated a tool called SeqKat to identify localized “rainstorms” of point-mutations (kataegis). We show that rates of kataegis differ by four orders of magnitude across tumour types, with malignant lymphomas showing the highest. Tumours with TP53 mutations were 2.6-times more likely to harbour a kataegic event than those without, and 239 SCNAs were associated with elevated rates of kataegis, including loss of the tumour-suppressor CDKN2A . We identify novel subtypes of kataegic events not associated with aberrant APOBEC activity, and find that these are localized to specific cellular regions, enriched for MYC-target genes. Kataegic events were associated with patient survival in some, but not all tumour types, highlighting a combination of global and tumour-type specific effects. Taken together, we reveal a landscape of genes driving localized and tumour-specific hyper-mutation, and reveal novel mutational processes at play in specific tumour types.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».