A95 INFLAMMATORY PROTEASES DRIVE A MIGRATORY INTESTINAL EPITHELIAL PHENOTYPE THROUGH THE GENERATION OF BIOACTIVE PEPTIDE FRAGMENTS OF E-CADHERIN
Notice bibliographique
Résumé
The inflammatory microenvironment in the gut contains a variety of proteases which are known to be increased in patient samples in both IBD and CRC. How these proteases and their proteolytic peptide products contribute to wound resolution has been poorly elucidated. A cellular switch from a “barrier” to a “migration/repair” phenotype is required for healing in IBD, but is also a hallmark of tumorigenesis. Proteolytic degradation of epithelial E-cadherin (Ecad) is necessary for this process, we have been studying the biological activity small peptide fragments of Ecad generated by neutrophil elastase, an inflammatory protease elevated in IBD. We have been studying the ability of proteases to induce a switch in the colonic epithelium from a barrier to a repair phenotype (epithelial to mesenchymal transition [EMT]) characterized by increased migration and disrupted homeostasis. To test the hypothesis that inflammatory proteases process Ecad into small bioactive peptides that contribute to wound resolution. Recombinant Ecad was incubated with neutrophil elastase (NE) in vitro to produce NE-dependent Ecad peptides. Six of these peptides shared partial homology with Ecad peptides identified by mass spectrometry in IBD patient samples, and were chosen for further characterization. Peptides were synthesized and assayed for their ability to alter wound healing capacity, proliferation, cell spreading, and cytotoxicity in Caco-2 cells using the IncuCyte™ live-cell imaging system for 48 hours following exposure to 1, 10, and 100 mg/mL concentrations of peptides. All analysis was done using the IncuCyte™ ZOOM platform in conjunction with ImageJ software. We have identified 6 Ecad peptides produced by neutrophil elastase activity that appear to be increased in IBD patient tissue. We have characterized these peptides to have novel biological roles in altering wound resolution and proliferation rates, with 3 peptides showing significantly increased wound healing capacity at at least one concentration. These 3 peptides (KAADTDPTAPPYD, NRNTGVISVV, and LPPEDDTRDNV) showed improved wound closures of approximately 7–10% under serum free conditions and 5–10% under full serum conditions compared to controls. Preliminary data also suggests that these peptides appear to have a positive effect on proliferation rates, and appear to alter cellular morphology of cells to that of a more flattened cell type, typical of repair programming of cells to cover a denuded area. Our data reveal a novel role for proteolytic processing of Ecad under inflammatory conditions, producing bioactive peptides that drive a wound-healing phenotype in epithelial cells in response to damage. CIHRUniversity of Calgary Faculty Seed Grants
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».