A13 PROTEOLYTIC BACTERIA PROMOTE INNATE IMMUNE ACTIVATION AND GLUTEN-INDUCED PATHOLOGY IN MICE.
Notice bibliographique
Résumé
Celiac disease (CeD) is an immune-mediated enteropathy triggered by gluten in genetically susceptible individuals expressing the HLA-DQ2 or DQ8 genes. Only 2–4% of genetically susceptible individuals develop CeD, suggesting additional environmental triggers contribute to disease pathogenesis. Duodenal dysbiosis has been described in CeD, but no causative mechanisms been described. We have previously isolated Pseudomonas aeruginosa (Psa), an elastase-producing opportunistic pathogen, from the duodenum of active CeD patients that increases gluten peptide immunogenicity through its gluten metabolism. Here we determined whether microbial-derived elastolytic activity induces innate immune activation, a key step for enteropathy development in CeD. Altered-Schaedler flora (ASF)-colonized C57BL/6 (non-susceptible) and NOD/DQ8 (genetically susceptible) mice were supplemented with Psa prior to gliadin sensitization and challenge. Non-sensitized mice and mice supplemented with a Psa mutant lacking elastase activity (LasB) were used as controls. Small intestinal proteolytic activity, intraepithelial lymphocyte (IEL) counts and villus-to-crypt (V/C) ratios were measured following gluten challenge. ASF-colonized C57BL/6 and NOD/DQ8 mice had low proteolytic activity in small intestinal washes and were protected from gluten-induced pathology following gluten sensitization and challenge. In ASF-colonized mice supplemented with Psa (ASF-Psa), gluten exposure increased small intestinal Psa load, which paralleled increased elastase activity in small intestinal washes. ASF-Psa colonization led to increased small intestinal IELs, independent of gluten exposure, in both the non-susceptible C57BL/6 and the genetically susceptible NOD/DQ8 mice. However, reduction in small intestinal V/C ratios was only observed in ASF-Psa-colonized NOD/DQ8 mice exposed to gluten. No increase in IELs or enteropathy were observed in ASF mice supplemented with the LasB mutant. These results suggest that bacterial-derived elastase from opportunistic pathogens, such as P. aeruginosa, may directly promote IEL proliferation contributing to gluten-induced pathology in genetically susceptible hosts. Microbial-derived elastolytic activity constitutes a mechanism, in addition to its gluten metabolic activity, through which tolerance to this common dietary protein may be broken. It also opens the road to adjuvant therapies to the gluten-free diet based on protease inhibitory therapy. CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».