Administration of Hypoxia-Activated Prodrug Evofosfamide after Conventional Adjuvant Therapy Enhances Therapeutic Outcome and Targets Cancer-Initiating Cells in Preclinical Models of Colorectal Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Cancer-initiating cells (C-IC) have been described in multiple cancer types, including colorectal cancer. C-ICs are defined by their capacity to self-renew, thereby driving tumor growth. C-ICs were initially thought to be static entities; however, recent studies have determined these cells to be dynamic and influenced by microenvironmental cues such as hypoxia. If hypoxia drives the formation of C-ICs, then therapeutic targeting of hypoxia could represent a novel means to target C-ICs. Experimental Design: Patient-derived colorectal cancer xenografts were treated with evofosfamide, a hypoxia-activated prodrug (HAP), in combination with 5-fluorouracil (5-FU) or chemoradiotherapy (5-FU and radiation; CRT). Treatment groups included both concurrent and sequential dosing regimens. Effects on the colorectal cancer-initiating cell (CC-IC) fraction were assessed by serial passage in vivo limiting dilution assays. FAZA-PET imaging was utilized as a noninvasive method to assess intratumoral hypoxia. Results: Hypoxia was sufficient to drive the formation of CC-ICs and colorectal cancer cells surviving conventional therapy were more hypoxic and C-IC-like. Using a novel approach to combination therapy, we show that sequential treatment with 5-FU or CRT followed by evofosfamide not only inhibits tumor growth of xenografts compared with 5-FU or CRT alone, but also significantly decreases the CC-IC fraction. Furthermore, noninvasive FAZA-PET hypoxia imaging was predictive of a tumor's response to evofosfamide. Conclusions: Our data demonstrate a novel means to target the CC-IC fraction by adding a HAP sequentially after conventional adjuvant therapy, as well as the use of FAZA-PET as a biomarker for hypoxia to identify tumors that will benefit most from this approach. Clin Cancer Res; 24(9); 2116–27. ©2018 AACR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».